В июне 1519 г., после смерти Максимилиана I, императором Священной Римской империи был избран его внук, испанский король Карл. Создание империи Карла V в корне изменило и характер борьбы в Италии. Отныне Франции противостояла вся мощь объединенных сил Империи и Испании; враги — Франциск I и Карл V — стоят лицом к лицу, итальянским властителям приходится выбирать одного из двух патронов. Противоречия между итальянскими государствами перестают быть причинами крупных военных конфликтов. Политическая ситуация в Италии сильно упростилась.
Первая франко-габсбургская война (1521–1526), главным образом за обладание Миланом, шла с переменным успехом. 25 февраля 1525 г. наступила неожиданная развязка: французы были разбиты при Павии, король попал в плен. В январе 1526 г. в плену в Мадриде ему пришлось подписать мирный договор на очень тяжелых условиях: помимо полного отказа от притязаний в Италии Франция обязывалась отдать Карлу V Бургундию. После этого король был отпущен на родину.
Известие о битве при Павии всколыхнуло Италию. В мае 1526 г. в г. Коньяк был заключен союз между Франциском I и рядом итальянских государств. Участниками Коньякской лиги (1526–1529) стали папа Климент VII, Венеция и Флоренция; ее протектором объявил себя король Англии. 6 мая 1527 г. разразилась катастрофа: имперские войска взяли Рим и разграбили город, капитулировавший папа вышел из Лиги. После этого в Италию вступила французская армия, которая, повторив маршрут Карла VIII, в апреле 1528 г. начала осаду Неаполя. С моря Неаполь был блокирован флотом Франции, Венеции и Генуи. Однако неожиданный выход Генуи из коалиции ослабил силы осаждавших, и в августе 1528 г. французы, потерпев тяжелое поражение, сняли осаду Неаполя.
Договоры, заключенные в 1529 г. Карлом V с Францией и итальянскими государствами, подвели итоги его войны с Коньякской лигой. Итальянцы должны были признать неоспоримую гегемонию императора: в декабре 1529 г. был оформлен многосторонний союз Карла V с папой, Венецией, Миланом, Савойей и другими итальянскими государствами. Флорентийская республика, изгнавшая Медичи, пала после девятимесячной героической обороны в августе 1530 г.; вернувшиеся Медичи стали теперь герцогами Флоренции и верными вассалами Габсбургов. Франциск I по Камбрейскому миру (август 1529) отказался от притязаний на Италию и от феодального сюзеренитета над фактически принадлежавшими Карлу V Фландрией и Артуа; зато он был освобожден от исполнения пункта Мадридского договора об уступке Бургундии, дети его, остававшиеся в заложниках, за выкуп вернулись из плена.
Разгром Коньякской лиги означал крах последней попытки итальянских государств вести самостоятельную политику в борьбе между Францией и Империей. Перед Францией встала проблема поиска новых союзников для борьбы с Карлом V на Средиземном море, и таким союзником, в конце концов, стал османский султан.
Борьба за Италию не прекратилась, в действие вступили новые факторы, ослаблявшие империю Карла V. С 30-х годов XVI в. получил международное значение конфликт между немецкими католиками и протестантами, сплотившимися в 1531 г. в Шмалькальденскую лигу. С 40-х годов XVI в. стал явным факт антигабсбургского военного союза Франции и Турции.
Франко-габсбургская война 1536–1538 гг. началась в ответ на оккупацию имперскими войсками в октябре 1535 г. Милана после пресечения династии Сфорца. Карл V принял титул герцога Милана, город потерял даже формальную независимость. Французские войска заняли Савойю и большую часть Пьемонта с Турином. Согласно подписанному в Ницце в июне 1538 г. перемирию, Франция удержала за собой Савойю и две трети Пьемонта (одну треть, где признавалась власть савойского герцога, оккупировали имперские войска, выступавшие с ним в союзе).
В следующей войне (1542–1544) Франция впервые выступала против Карла V в союзе с Османской империей. К этому времени турецко-алжирский флот захватил инициативу в борьбе на Средиземном море. Война 1538–1540 гг. против коалиции Империи, Венеции и римского папы оказалась удачной для султана: в сентябре 1538 г. союзный флот был разбит у Превезы, Венеция по условиям мира лишилась последних владений в Пелопоннесе. Попытка Карла V в октябре 1541 г. овладеть Алжиром завершилась неудачей. В 1543 г. происходит «скандальное» для христианского мира событие: турецкоалжирский флот приходит в Марсель, соединяется там с французскими кораблями, а затем союзники осаждают и берут Ниццу, признававшую власть савойского герцога.
Исход войны 1542–1544 гг. решился не в Пьемонте, а на полях самой Франции: летом 1544 г. большая армия во главе с Карлом V вторглась в Шампань и дошла почти до стен Парижа, в то время как английская армия взяла Булонь. Все же эффектной развязки не последовало: Карл V, стремясь освободить себе руки для борьбы с немецкими протестантами, заключил с Франциском I мир в Крепи (сентябрь 1544) на условиях сохранения статус-кво. Однако в Германии Карл V так и не добился своей цели, несмотря на яркую победу его войск при Мюльберге (1547).
Последняя из Итальянских войн (1551–1559) велась уже сыном Франциска I королем Генрихом II. Первым эпизодом новой схватки стала «Пармская война» (1551–1552). Парма с прилегающей областью была в 1545 г. выделена папой Павлом III (Алессандро Фарнезе) из состава Папского государства в отдельное герцогство для своего сына. Новый папа Юлий III стремился вернуть Парму, отняв ее у семейства Фарнезе. В начавшейся войне Фарнезе поддержали французы, а союзником папы выступил император. Столкновение завершилось успехом Франции: герцог Фарнезе удержал Парму, которая стала важным опорным пунктом французов в Северной Италии; папа, заключив перемирие с Генрихом II (апрель 1552), отказался от союза с Карлом V, перейдя к политике нейтралитета.
1552 год был удачным для Франции. Генрих II воспользовался начавшейся в Германии войной, чтобы захватить в Лотарингии имперские города Мец, Туль и Верден («три епископства»). После того как Карл V, едва не взятый в плен протестантами, был вынужден отвести войска из-под Пармы в Германию, французы нанесли новый удар в Италии. В результате организованного при французском содействии заговора и народного восстания в Сиене 27–28 июля 1552 г. из города был изгнан испанский гарнизон. Франция оказала военную помощь восставшим, и очень скоро Сиенская республика с ее важными портами на Тирренском море оказалась под фактическим французским протекторатом. В конце года император, заключив соглашение с протестантами, попытался вернуть Мец, но потерпел неудачу и в декабре 1552 г. был вынужден снять осаду.
В феврале 1556 г. в Воселле было заключено общее перемирие. Однако рассчитанное на пять лет перемирие не продлилось и года. В роли возмутителя спокойствия на этот раз выступил папа Павел IV (1555–1559). Происходя из знатного неаполитанского рода Караффа, он ненавидел властвовавших над Неаполем испанцев. Его избрание оживило надежды французских политиков на завоевание Неаполя. Заключив тайный военный союз с Францией, Павел IV в своем стремлении развязать войну вел себя крайне вызывающе по отношению к Испании. В сентябре 1556 г. испанская армия под командованием герцога Альбы вторглась в Папское государство, и папе пришлось заключить перемирие. Чтобы не потерять союзника, Генрих II возобновил войну в январе 1557 г. В июне 1557 г. войну Франции объявила Англия. Английская королева Мария Тюдор (1553–1558), еще в 1554 г. ставшая супругой испанского наследного принца Филиппа, теперь короля Филиппа II, проводила в своей стране политику Контрреформации и считала долгом поддерживать Испанию. 10 августа 1557 г. в битве при Сен-Кантене была разбита французская армия и взят в плен ее полководец, первый министр коннетабль Монморанси. Несмотря на победу Гиза над англичанами и взятие Кале (январь 1558 г.), перевес оставался на стороне испанцев.
Мир между Францией, с одной стороны, Испанией и Англией — с другой, был заключен в Като-Камбрези 2–3 апреля 1559 г. Франции пришлось отказаться от всех итальянских завоеваний (кроме маркизата Салуццо, утраченного ею впоследствии). Савойя и Пьемонт были возвращены савойскому герцогу Эммануилу Филиберту, победителю при Сен-Кантене. Генуя вновь вступила во владение Корсикой. Республика Монтальчино была отдана флорентийскому герцогу, которому еще в 1557 г. Испания уступила права на территорию уничтоженной Сиенской республики, сохранив за собой, однако, ее главные порты (Presidi). Англии пришлось расплачиваться за чуждую ее интересам политику, уступив Франции Кале. Занятые в 1552 г. французами Мец, Туль и Верден остались за Францией де-факто, без юридического обоснования.
Итальянские войны окончились. На Апеннинском полуострове и во всем Западном Средиземноморье прочно утвердилась гегемония Испании. Като-Камбрезийский мир 1559 г. открыл новый этап в истории международных отношений в Западной Европе. Испания, усилившаяся после раздела империи Карла V между его сыном Филиппом II и братом Фердинандом I (Филиппу достались не только все земли испанской короны, но и имперские владения — Нидерланды, Милан, Франш-Конте), завладела теперь обоими «полюсами богатства» Европы — Нидерландами и Италией. Франция, напротив, вступила в эпоху гражданских войн, возможности ее внешнеполитической активности были ограничены.
