Таким образом, для нормального мужского фенотипа (рис. 2.8) необходимы интактная Y-хромосома с локализацией на ней генов SRY и SOX9, а также нормальная функция Х-хромосомы с наличием на ней гена, ответственного за рецепторы к андрогенам. Для последующей дифференцировки организма по мужскому типу необходимо не только нормальное образование клеток Лейдига и Сертоли (адекватная экспрессия SF1), но и секреция тестостерона – гормона, угнетающего развитие протока Мюллера. Кроме того, необходимо наличие в клетках-мишенях 5α-редуктазы, цитозольных рецепторов к андрогенам в протоках Вольфа, урогенитальном синусе и наружных половых органах, мембранных рецепторов, связывающих фактор, угнетающий развитие протока Мюллера, и, естественно, интактного андрогенрегулируемого гена транскрипции белков. Дефект в любом звене этого механизма приведет к нарушению половой дифференцировки и развитию организма по женскому типу. Необходимо отметить, что под влиянием АМГ к 10-й неделе происходит дегенерация мюллеровых протоков, а к 14-й из вольфовых протоков под контролем тестостерона формируются придатки яичек, семявыносящие протоки и семенные пузырьки (Шабалов Н. П., 2003).
Рис. 2.8. Влияние генетических и гормональных факторов на дифференцировку яичек и формирование мужского фенотипа
Наружные половые органы формируются на 12 – 14-й неделе внутриутробного развития вместе с уретрой и дистальными отделами кишечника. Под влиянием ДГТ, образующегося из тестостерона в клетках полового бугорка и губно-мошоночных складок в присутствии фермента 5α-редуктазы, формируется губчатая часть мочеиспускательного канала и мошонка. Формирование полового члена и мошонки заканчивается к 16 – 17-й неделе гестации.
После 20-й недели происходит миграция яичек из забрюшинной области в мошонку, причем первый этап – опускание яичек до уровня внутреннего пахового кольца – контролирует АМГ, а второй этап – опускание яичек через паховый канал в мошонку – тестостерон. Миграция яичек завершается в основном к 35 – 36-й неделе, а к 38 – 40-й неделе у большинства новорожденных окончательно формируется паховый канал и прерывается сообщение между брюшной полостью и мошонкой.
Обобщенные данные по генетическому контролю над дифференцировкой пола представлены в табл. 2.2.
Таблица 2.2
Обобщенные данные по основным участкам генома, контролирующим дифференцировку мужского пола
2.2. Контроль секреции гормонов половых желез и сперматогенеза
Мужские половые железы (яички) – место образования и секреции тестостерона и место образования сперматогенеза, который осуществляется в извитых канальцах, выстланных клетками Сертоли, первичными половыми клетками – сперматогониями. Из сперматогоний через стадии образования сперматоцитов 1-го и 2-го порядка развиваются сперматозоиды. Клетки Сертоли, содержащие жировые и пигментные зернышки, служат питающими сперматозоиды клетками. Помимо эндокринной, располагающиеся в канальцах клетки Сертоли выполняют трофическую, опорную и фагоцитарную функции.
Внутриутробно в клетках Сертоли происходит синтез АМГ, в допубертатном возрасте образуется ингибин – гормон, подавляющий секрецию ФСГ и тормозящий сперматогенез. Начиная с пубертатного возраста в клетках Сертоли синтезируется активин, стимулирующий сперматогенез и секрецию ФСГ. Кроме того, эти клетки поддерживают гематотестикулярный барьер, фагоцитируют поврежденные герминативные клетки, продуцируют белки, которые попадают в просвет канальца и кровь, секретируют эстрогены, обеспечивают реализацию многих гормональных воздействий на яички (Йен С. С. К., Джаффе Р. Б., 1998). Основной гормон семенников – тестостерон – синтезируется клетками Лейдига из холестерина под влиянием ряда ферментов. Секреция Т и промежуточных метаболитов в кровь происходит постоянно со скоростью, зависящей от скорости биосинтеза гормонов. Поскольку секреция гонадотропинов носит импульсный характер с наибольшим пиком секреции в утренние часы, то и секреция Т также имеет циркадный ритм с повышением секреции в 6 – 8 ч и понижением в вечерние часы (20 – 22 ч), хотя амплитуда колебаний составляет всего 10 – 25 %. Биологическое значение существования циркадного ритма секреции Т в настоящее время окончательно не установлено.
Основными эстрогенами крови мужчин являются эстрон и эстрадиол. После орхидэктомии уровень обоих стероидов снижается, что позволяет считать яички источником эстрогенов. Однако определение содержания эстрогенов в семенной вене показало, что в периферической крови только 10 – 20 % эстрогенов имеют гонадное происхождение. Кроме того, проведенные исследования подтвердили, что только небольшая фракция эстрогенов крови образуется в надпочечниках (рис. 2.9).
Причиной выяснения источника основного пула эстрогенов крови стало наблюдение развития гинекомастии у мужчин с гипогонадизмом, которых лечили большими дозами Т. Было показано, что введенный внутривенно Т превращается в эстрадиол, который и поступает в кровь (Siiteri P. K., MacDonald P. C., 1973). Известно, что многие неэндокринные ткани располагают цитохромной Р-450-зависимой ароматазой, необходимой для превращения андрогенов в эстрогены. Окончательно установлено, что основная часть эстрадиола и эстрона крови здорового мужчины и подростка образуется соответственно из тестостерона и андростендиона крови. Количественные аспекты экстрагландулярной продукции эстрогенов из андрогенов представлены на рис. 2.10.
Рис. 2.9. Схема стероидогенеза в семенниках и клетках-мишенях андрогенов Рис. 2.10. Анализ продукции андрогенов и эстрогенов у здорового мужчины или подростка
СПМ – скорость продукции, определяемая по специфической активности мочевых метаболитов. Верхние прямоугольники отражают скорость продукции андростендиона и тестостерона. Стрелки дают количественное представление (%) о превращении каждого стероида в соответствующий продукт. Нижние черные прямоугольники отражают скорость эстрона (60 мкг/сут) и эстрадиола (40 мкг/сут). Количество каждого эстрогена (%), происходящего из андростендиона и тестостерона, указано рядом со стрелками. У здорового мужчины и подростка почти весь эстрон и эстрfдиол образуются из андростендиона и тестостерона.
Значительные трудности возникают при попытке выяснить источник эстрогенов плазмы при наличии симптомов заболевания (например, гинекомастии), свидетельствующих о доминировании эстрогенов. У некоторых больных суммарная продукция эстрогенов остается в норме, и единственным выявляемым гормональным нарушением является снижение секреции тестостерона. В этом случае феминизация связана не с абсолютным уровнем гормонов, асувеличением соотношения эстрогенов к андрогенам. В ряде случаев феминизация вызвана увеличением уровня эстрогенов плазмы вследствие их гиперсекреции или гиперсекреции таких их предшественников, как андростендион. Примером может служить синдром Клайнфелтера, который, как полагают, связан или с высокой активностью тестикулярной ароматазы, или с усиленной продукцией субстрата для этого фермента (Siiteri P. K., MacDonald P. C., 1973). Более того, имеется сообщение о больном с генерализованным усилением активности ароматазы во всех тканях. Феминизация в данном случае была вызвана усиленным превращением андрогенов в крови в эстрогены на периферии; хороший лечебный эффект при этом был получен при применении ингибитора ароматазы.
Благодаря связыванию со стероидсвязывающим глобулином (ССГ) в семенниках создается более высокая концентрация тестостерона, чем в периферической крови, где около 97 – 98 % андрогенов также связаны с ССГ, вследствие чего они становятся биологически неактивными. В крови ДГТ также связывается главным образом с глобулином. Биологически активным является свободный (не связанный с ССГ) тестостерон, способный проникать в интерстициальную и внутриклеточную среду. Только в таком виде он способен связываться рецепторами тканей-мишеней и оказывать биологическое действие. ССГ обладает бóльшим сродством к тестостерону, чем к эстрогенам.
В препубертатном периоде концентрация глобулина, связывающая половые гормоны, одинакова у мальчиков и у девочек. В период полового созревания у лиц мужского пола его уровень значительно снижен. В крови женщин концентрация этого глобулина в два раза выше, чем в крови мужчин. Известно, что концентрация Т в крови мужчин в 20 раз выше по сравнению с его уровнем у женщин.
Однако уровень свободного Т у мужчин выше в 40 раз. У молодых мужчин и подростков скорость образования Т составляет 6 – 7 мг/сут, концентрация в крови – 8,5 – 27 нмоль/л.
ССГ образуется в печени и имеет молекулярную массу около 100 КД. При циррозе печени, гипертиреозе, гиперэстрогенемии и гипогонадизме у мужчин уровень глобулина, связывающего половые гормоны, в сыворотке крови повышен. Андрогены, глюкокортикоиды, состояния, связанные с потерей белка, гипотиреоз и ожирение понижают концентрацию ССГ в плазме. Если концентрация ССГ снижается, отношение свободного Т к свободному Е2 увеличивается, хотя при этом имеет место абсолютное повышение концентрации обоих гормонов. Если концентрация ССГ увеличивается, отношение свободного Т к свободному Е2 уменьшается. Таким образом, результатом увеличения содержания ССГ является усиление эффектов эстрогенов. С возрастом происходит повышение секреции ССГ, что может приводить, с одной стороны, к усилению эффекта эстрогенов (в клинической картине проявляется гинекомастией и перераспределением жировой ткани по женскому типу), а с другой стороны, к поддержанию уровня общего Т в пределах нормальных показателей при снижении свободного Т. Следовательно, для оценки содержания свободного Т необходимо определение ССГ. Факторы, влияющие на содержание ССГ, представлены в табл. 2.3.
