После свержения самодержавия С. 12(25) марта 1917 вернулся в Петроград, был введён в состав Бюро ЦК РСДРП (б) и в редакцию «Правды», принимал деятельное участие в развёртывании работы партии в новых условиях. С. поддержал ленинский курс на перерастание буржуазно-демократической революции в социалистическую. На 7-й (Апрельской) Всероссийской конференции РСДРП (б) избран членом ЦК (с этого времени избирался членом ЦК партии на всех съездах по 19-й включительно). На 6-м съезде РСДРП (б) по поручению ЦК выступал с политическим отчётом ЦК и докладом о политическом положении.
Как член ЦК С. активно участвовал в подготовке и проведении Великой Октябрьской социалистической революции: входил в состав Политического бюро ЦК, Военно-революционного центра — партийного органа по руководству вооруженным восстанием, в Петроградском ВРК. На 2-м Всероссийском съезде Советов 26 октября (8 ноября) 1917 избран в состав первого Советского правительства в качестве наркома по делам национальностей (1917—22); одновременно в 1919—22 возглавлял Наркомат государственного контроля, реорганизованный в 1920 в Наркомат Рабоче-крестьянской инспекции (РКИ).
В период Гражданской войны и иностранной военной интервенции 1918—20 С. выполнял ряд ответственных поручений ЦК РКП (б) и Советского правительства: был членом РВС Республики, одним из организаторов обороны Петрограда, членом РВС Южного, Западного, Юго-Западного фронтов, представителем ВЦИК в Совете рабочей и крестьянской обороны. С. проявил себя крупным военно-политическим работником партии. Постановлением ВЦИК от 27 ноября 1919 награжден орденом Красного Знамени.
После окончания Гражданской войны С. активно участвовал в борьбе партии за восстановление народного хозяйства, за осуществление новой экономической политики , за укрепление союза рабочего класса с крестьянством. Во время дискуссии о профсоюзах , навязанной партии Троцким, защищал ленинскую платформу о роли профсоюзов в социалистическом строительстве. На 10-м съезде РКП (б) (1921) выступал с докладом «Очередные задачи партии в национальном вопросе». В апреле 1922 на Пленуме ЦК С. был избран Генеральным секретарём ЦК и находился на этом посту свыше 30 лет.
Как один из руководящих работников в области национально-государственного строительства С. принял участие в создании Союза ССР. Однако первоначально в решении этой новой и сложной задачи допустил ошибку, выдвинув проект «автономизации» (вступление всех республик в РСФСР на правах автономии). Ленин подверг критике этот проект, обосновал план создания единого союзного государства в форме добровольного союза равноправных республик. Учтя критику, С. полностью поддержал ленинскую идею и по поручению ЦК РКП (б) выступил на 1-м Всесоюзном съезде Советов (декабрь 1922) с докладом об образовании Союза ССР.
На 12-м съезде партии (1923) С. выступил с организационным отчётом о работе ЦК и с докладом «Национальные моменты в партийном и государственном строительстве».
В. И. Ленин, превосходно знавший кадры партии, оказывал огромное влияние на их воспитание, добивался расстановки кадров в интересах общепартийного дела, с учётом их индивидуальных качеств. В «Письме к съезду» Ленин дал характеристику ряду членов ЦК, в том числе и С. Считая С. одним из выдающихся деятелей партии, Ленин вместе с тем писал 25 декабря 1922: «Тов. Сталин, сделавшись генсеком, сосредоточил в своих руках необъятную власть, и я не уверен, сумеет ли он всегда достаточно осторожно пользоваться этой властью» (там же, т. 45, с. 345). В добавление к своему письму Ленин 4 января 1923 писал: «Сталин слишком груб, и этот недостаток, вполне терпимый в среде и в общениях между нами, коммунистами, становится нетерпимым в должности генсека. Поэтому я предлагаю товарищам обдумать способ перемещения Сталина с этого места и назначить на это место другого человека, который во всех других отношениях отличается от тов. Сталина только одним перевесом, именно, более терпим, более лоялен, более вежлив и более внимателен к товарищам, меньше капризности и т.д.» (там же, с. 346).
По решению ЦК РКП (б) с ленинским письмом были ознакомлены все делегации 13-го съезда РКП (б), проходившего в мае 1924. Учитывая сложную обстановку в стране, остроту борьбы с троцкизмом, было признано целесообразным оставить С. на посту Генерального секретаря ЦК с тем, однако, чтобы он учел критику со стороны Ленина и сделал из неё необходимые выводы.
После смерти Ленина С. активно участвовал в разработке и осуществлении политики КПСС, планов хозяйственного и культурного строительства, мер по укреплению обороноспособности страны и проведению внешнеполитическогого курса партии и Советского государства. Вместе с другими руководящими деятелями партии С. вёл непримиримую борьбу с противниками ленинизма, сыграл выдающуюся роль в идейно-политическом разгроме троцкизма и правого оппортунизма, в защите ленинского учения о возможности победы социализма в СССР, в укреплении единства партии. Важное значение в пропаганде ленинского идейного наследия имели работы С. «Об основах ленинизма» (1924),«Троцкизм или ленинизм?» (1924),«К вопросам ленинизма» (1926), «Еще раз о социал-демократическом уклоне в нашей партии» (1926), «О правом уклоне в ВКП (б)» (1929), «К вопросам аграрной политики в СССР» (1929) и др. Под руководством Коммунистической партии советский народ осуществил ленинский план построения социализма, провёл гигантские по сложности и по своему всемирно-историческому значению революционные преобразования. В решение этих задач вместе с др. руководящими деятелями партии и Советского государства внёс личный вклад С. Ключевой задачей в строительстве социализма явилась социалистическая индустриализация, обеспечившая экономическую самостоятельность страны, техническую реконструкцию всех отраслей народного хозяйства, обороноспособность Советского государства. Самой сложной и трудной задачей революционных преобразований было переустройство сельского хозяйства на социалистических началах. При проведении коллективизации сельского хозяйства были допущены ошибки и перегибы. Ответственность за эти ошибки несёт и С. Однако благодаря решительным мерам, принятым партией при участии С., ошибки были исправлены. Важное значение для победы социализма в СССР имело осуществление культурной революции. В условиях надвигавшейся военной опасности и в годы Великой Отечественной войны 1941—45 С. принимал руководящее участие в многосторонней деятельности партии по укреплению обороны СССР и организации разгрома фашистской Германии и милитаристской Японии. Вместе с тем накануне войны С. допустил определённый просчёт в оценке сроков возможного нападения гитлеровской Германии на СССР. 6 мая 1941 он был назначен председателем СНК СССР (с 1946 — председатель Совета Министров СССР), 30 июня 1941 — председатель Государстсвенного комитета обороны, 19 июля — наркомом обороны СССР, 8 августа — Верховным главнокомандующим Вооруженными Силами СССР. В качестве главы Советского государства принимал участие в Тегеранской (1943), Крымской (1945) и Потсдамской (1945) конференциях руководителей трёх держав — СССР, США и Великобритании. В послевоенный период С. продолжал работать Генеральным секретарём ЦК партии и председателем Совета Министров СССР. В эти годы партия и Советское правительство провели огромную работу по мобилизации советского народа на борьбу за восстановление и дальнейшее развитие народного хозяйства, осуществляли внешнеполитический курс, направленный на укрепление международный позиций СССР, мировой социалистической системы, на сплочение и развитие международного рабочего и коммунистического движения, на поддержку освободительной борьбы народов колониальных и зависимых стран, на обеспечение мира и безопасности народов во всём мире.
В деятельности С. наряду с положительными сторонами имели место теоретические и политические ошибки, отрицательно сказывались некоторые черты его характера. Если в первые годы работы без Ленина он считался с критическими замечаниями в свой адрес, то позднее начал отступать от ленинских принципов коллективного руководства и норм партийной жизни, переоценивать собственные заслуги в успехах партии и народа. Постепенно сложился культ личности С., который повлек за собой грубые нарушения социалистической законности, причинил серьёзный вред деятельности партии, делу коммунистического строительства.
20-й съезд КПСС (1956) осудил культ личности как явление, чуждое духу марксизма-ленинизма, природе социалистического общественного строя. В постановлении ЦК КПСС от 30 июня 1956 «О преодолении культа личности и его последствий»партия дала объективную всестороннюю оценку деятельности С., развёрнутую критику культа личности. Культ личности не изменил и не мог изменить социалистическую сущность сов. строя, марксистско-ленинский характер КПСС и её ленинский курс, не приостановил закономерного хода развития сов. общества. Партия разработала и осуществила систему мер, которые обеспечили восстановление и дальнейшее развитие ленинских норм партийной жизни и принципов партийного руководства.