Через несколько лет мое желание видеть геном человека полностью расшифрованным еще усилилось. Я возглавил новую лабораторию, где под моим началом работали серьезные и трудолюбивые аспиранты и молодые научные сотрудники, и мы предприняли попытку раскрыть генетическую основу некоторых заболеваний, до тех пор не поддававшуюся определению. Первым из них был муковисцидоз, или кистозиый фиброз — самое распространенное тяжелое наследственное расстройство в странах Северной Европы. Болезнь обычно проявляется в младенчестве или в раннем детстве — ребенок мало прибавляет в весе и постоянно страдает от респираторных инфекций. Муковисцидоз можно опознать по повышенной концентрация ионов хлора в детском поте — наблюдательные матери замечают соленый привкус, целуя ребенка. Для болезни также характерны густые вязкие выделения в легких и поджелудочной железе. Но ни один из известных признаков болезни не давал даже косвенных указаний на назначение вызывавшего ее гена.
Впервые я столкнулся с муковисцидозом в конце 1970-х, когда проходил медицинскую практику в больнице. Еще в 1950-х гг. страдающие им дети редко доживали до десяти лет, однако к 70-м ситуация значительно изменилась к лучшему, так что многие больные вырастали, заканчивали колледж, шли на работу, вступали в брак. Но все это было достигнуто благодаря совершенствованию симптоматического лечения — созданию препаратов, заменяющих гормоны поджелудочной железы, новых антибиотиков, эффективных против легочных инфекций, специальных диет и методов физиотерапии. В том же, что касается борьбы с самим заболеванием, долгосрочная перспектива по-прежнему оставалась мрачной. Не понимая природы наследственного дефекта, медики блуждали на ощупь. Мы лишь знали, что где-то среди 3 млрд букв кода ДНК есть как минимум одна ошибочная, расположенная в уязвимом месте.
Трудности, связанные с нахождением такого тонкого отличия, представлялись почти непреодолимыми. Однако мы знали, что муковисцидоз наследуется по рецессивному типу. Поясню, что означает этот термин. Каждый наш ген существует в двух экземплярах: один получен от матери, другой от отца. (Исключение составляют гены, содержащиеся в хромосомах X и Y, которые у мужчин представлены только в одном экземпляре.) Рецессивная патология проявляется, только если она присутствует и в материнском, и в отцовском экземпляре гена, т. е. оба родителя являются ее носителями. Когда же в одном экземпляре гена патология есть, а в другом нет, болезнь никак не проявляется, так что ее носители, как правило, не подозревают о своем статусе. (Примерно каждый тридцатый житель Северной Европы — носитель муковисцидоза, и в семейной истории большинства из них болезнь не зафиксирована.)
Таким образом, вырисовывалась интересная задача по «выслеживанию» ДНК: не зная ничего о функции гена, ответственного за муковисцидоз, проанализировать другие наследственные признаки и поискать среди них сцепленные с заболеванием. Если в многодетных семьях, где некоторые дети больны, а некоторые нет, какой-то признак встречается только у больных детей, это означает, что участок, ответственный за данный признак, локализован неподалеку от интересующего нас гена. Мы не могли прочитать все 3 млрд букв генетического кода, но в наших силах было выхватить из темноты пару миллионов в одном определенном месте, пару в другом и проверить, нет ли здесь корреляции с муковисцидозом. Это требовалось проделывать сотни и сотни раз, но, так как геном представляет собой свзяанный набор информации, рано или поздно мы обязательно должны были выявить связь.
В 1985 г., к большой радости как ученых, так и обследовавшихся семейств, удалось установить, что ген муковисцидоза находится в 7-й хромосоме, в сегменте, содержащем примерно 2 млн комплементарных пар. Теперь можно было переходить к основной, по-настоящему сложной части работы. Чтобы объяснить, в чем заключалась основная сложность, я сравнивал нашу задачу с поиском одной-единственной перегоревшей лампочки в подвале дома где-то в Соединенных Штатах: предварительный анализ помог нам установить нужный штат и даже округ, но он обеспечивает обзор с шестикилометровой высоты и не позволяет спуститься ниже. Теперь нужно обходить дом за домом, проверяя одну лампочку за другой.
Интересовавшая нас часть 7-й хромосомы до 1985 г. никем не изучалась, так что, продолжая сравнение, у нас не было даже приблизительной карты местности, не говоря уже о такой роскоши, как схемы расположения улиц, поэтажные планы домов или, тем более, инвентарные списки электроприборов. Нас ожидала гора тяжелой однообразной работы.
Изобретенный в нашей лаборатории метод «прыжков по хромосоме» позволял проводить поиск параллельно в нескольких местах, что значительно ускоряло работу по сравнению с традиционным методом. Но даже при этом задача оставалась огромной, и в научном сообществе многие считали наш подход непрактичным и непригодным для исследования болезней человека. В 1987 г., когда подошли к концу и финансовые ресурсы, и запасы энтузиазма, мы решили объединить усилия с исследовательской группой Госпиталя для больных детей в Торонто, которую возглавлял выдающийся генетик доктор философии Сюй Личжи (Lap-Chee Tsui). Вместе наши лаборатории заработали с удвоенной энергией. История поиска несколько походила на сюжет детектива: мы знали, что на последней странице тайна обязательно раскроется, правда, не имели представления о том, сколько времени нам потребуется, чтобы до нее добраться. На нашем пути в изобилии встречались и ключи к разгадке, и тупики. После того, как три или четыре раза нам казалось, что цель близка, а на следующий день новые данные это опровергали, мы запретили себе чрезмерный оптимизм по поводу чего бы то ни было. Нам тяжело было снова и снова объяснять коллегам, почему мы еще не нашли ген — или не отказались от проекта. В какой-то момент я, чтобы наглядно представить другую метафору, объясняющую наши трудности, даже съездил за город и сфотографировался, сидя с иголкой в руке на большом стоге сена.
Ответ был наконец найден в мае 1989 г. Дождливой ночью факс, стоявший в общежитии Йельского университета, куда мы с Личжи приехали на конференцию, выбросил нам результаты очередного дня работы лаборатории; из них однозначно следовало, что муковисцидоз у большинства пациентов связан с отсутствием трех букв (а именно СТТ) в кодирующей последовательности не известного ранее гена. Вскоре исследования нашей и других групп показали, что практически все случаи заболевания вызваны мутациями — этой и другими, менее распространенными — того же гена, получившего название МВТР (трансмембранный регулятор муковисцидоза).
Вот оно — доказательство: мы все-таки сумели, последовательно сужая область поиска, определить «перегоревшую лампочку» — ген, ответственный за патологию. Это был момент торжества: мы одолели долгий тяжелый путь, и наши результаты позволяли начать работы, способные привести к полной победе над муковисцидозом.
Отметить открытие гена собрались и генетики, и члены обследовавшихся семей, и врачи, а я написал в честь этого события песню. Музыка всегда помогала мне выразить переживания, которые трудно передать обычными словами, хотя я играю на гитаре только как любитель. Когда голоса людей сливаются в едином хоре, меня переполняет радость, которая никак не связана с наукой, зато имеет самое прямое отношение к моей духовной жизни. Я не мог удержаться от слез, когда присутствующие поднялись со своих мест и подхватили припев:
Верь мечте, верь мечте.
Братья, сестры, минут годы слез.
Мы свободно вздохнем,
И навек исчезнет муковисцидоз.
Последующие шаги оказались труднее, чем мы рассчитывали, и муковисцидоз, увы, пока еще далеко не исчез. Но выявление гена было важнейшей вехой — именно оно открыло путь исследованиям по борьбе с самим заболеванием, на успех которых все мы очень надеемся.
В сумме работа двадцати с лишним исследовательских групп, участвовавших в поисках гена МВТР, заняла десять лет и обошлась человечеству более чем в $50 млн. А ведь эта задача считалась одной из самых простых, так как муковисцидоз — сравнительно распространенная патология, передающаяся от родителей к детям строго по законам Менделя. Как же можно было вообразить себе аналогичное изучение сотен более редких наследственных расстройств, источник которых тоже срочно необходимо раскрыть? Тем более, мыслимо ли было изучать с помощью той же стратегии такие болезни, как диабет, шизофрения, различные виды сердечно-сосудистых заболеваний и рака, где наследственные факторы заведомо играют огромную роль, но этих факторов много, и ни один ген, взятый в отдельности, не оказывает особенно сильного влияния? Здесь понадобилось бы найти с дюжину лампочек, причем даже не перегоревших, а просто горящих чуть слабее, чем нужно. Если для этих более сложных случаев и была какая-то надежда на успех, то только при наличии подробных и точных данных обо всех щелях и закоулках генома. Нам требовалась карта страны с планом каждого дома.
