В слизистой оболочке есть также клетки, вырабатывающие иммуноглобулины других классов, но их значительно меньше. Так соотношение плазматических клеток, продуцирующих IgA, IgM, IgG равно, соответственно, 20: 3: 1 [1].
В просвете кишечника работают не только нативные молекулы иммуноглобулинов, но и активные Fc- и F (ab) «2 – фрагменты, образующиеся в результате расщепления молекул иммуноглобулинов протеолитическими ферментами ЖКТ [3]. Показано, что возможность фрагментации белковых молекул под воздействием ферментов не влияет на способность иммуноглобулинов длительно сохранять серологическую [4] и антигенсвязывающую активность [5, 6].
Важнейшее свойство системы местного иммунитета кишечника – феномен рециркуляции лимфоцитов (Hopkins J. et al., 1984). Сенсибилизированные антигенами лимфоциты пейеровых бляшек мигрируют в брыжеечные лимфатические узлы, а оттуда по лимфатическим сосудам через грудной проток и систему кровообращения направляются к собственному слою слизистой кишечника, главным образом в качестве клеток, секретирующих IgA. Этот механизм обеспечивает формирование клонов лимфоцитов и образование специфических антител в участках слизистой оболочки, отдаленных от очага первичной сенсибилизации. В процессе сенсибилизации плазматических клеток с последующим клонированием лимфоцитов, вырабатывающих антитела с определенными свойствами (аналогичными тем, которые выступили матрицей), участвуют не только нативные молекулы иммуноглобулинов, но и активные Fc- и F (ab) «2 – фрагменты.
Клеточный иммунитет кишечника в отличие от системы секретируемых им антител изучен недостаточно. Известно, что после перорального воздействия антигенов системные клеточные иммунные реакции выявляются редко. Очевидно, когда здоровые люди получают безвредные антигены (например антигены нормофлоры) в слизистой оболочке кишечника не развиваются реакции клеточного иммунитета [1].
Система местного иммунитета кишечника работает следующим образом. Попавшие в просвет кишечника или на слизистые оболочки микроорганизмы распознаются иммуноглобулинами памяти (IgG), после чего информация передается в иммунокомпетентные клетки слизистой оболочки, где из сенсибилизированных лимфоцитов клонируются плазматические клетки, ответственные за синтез иммуноглобулинов классов А и М. В результате защитной деятельности этих иммуноглобулинов включаются механизмы иммунореактивности или иммунотолерантности. Иммунная система «запоминает» антигены нормофлоры, чему способствуют генетические факторы, а также антитела класса G, передающиеся от матери плоду во время беременности, и иммуноглобулины, поступающие в ЖКТ ребенка с грудным молоком. В результате рециркуляции лимфоцитов и клонирования иммунный ответ охватывает все слизистые ЖКТ.
Регуляция иммунных реакций слизистой оболочки кишечника представляет собой сложный процесс, который может изменяться в различных ситуациях, таких как: наличие или отсутствие повреждения слизистой оболочки, сохранение целостности и функциональности биопленки, наличие острых или хронических инфекций, зрелость иммунной системы, состояние питания и генетический потенциал индивидуума. В результате повреждения слизистой оболочки могут возникнуть изменения иммунологической реактивности, хотя в этой ситуации трудно различить первичные и вторичные эффекты (Jackson P.G. et al., 1981).
Предпосылки применения КИП при дисбактериозе.
Известно, что одна из функций нормофлоры – иммунотропная [7], заключающаяся в стимуляции синтеза иммуноглобулинов, потенцировании механизмов неспецифической резистентности, системного и локального иммунитета, пропердина, комплемента, лизоцима [8, 9]; в стимуляции созревания лимфоидного аппарата кишечника [7]; в стимуляции созревания системы фагоцитирующих мононуклеаров. Нормофлора стимулирует не только систему местного иммунитета кишечника, но и системный иммунитет, что подтверждается в опытах на безмикробных животных [10, 11].
В результате антигенной стимуляции нормофлорой иммунной системы в организме человека создается и поддерживается общий пул иммуноглобулинов (Куваева И. Б., Ладодо К. С., 1991).
Слой слизь – IgA – нормофлора занимает все выпуклости, образуемые энтероцитами, и защищает слизистую оболочку от дегидратации, физической и химической агрессии, а также от атак микроорганизмов, бактериальных токсинов, паразитов [12].
На фоне снижения бифидо- и лактобактерий повышается проницаемость эпителиального барьера кишечника для макромолекул пищи и дефицит секреторного IgA [13, 14]. Дефицит секреторного IgA, в свою очередь может приводить к развитию заболеваний кишечника, а также к частым синубронхиальным инфекциям, а в конечном итоге – к предрасположенности к атопии и аутоиммунным заболеваниям [15]. Задача КИПа при дисбактериозе не только воздействовать на условно-патогенную флору, но и временно восполнить недостаток собственного секреторного IgA. КИП – единственный пероральный препарат, в состав которого входит IgA, действие которого, предположительно аналогично собственному секреторному IgA.
Проведенные на животных исследования показали, что при нарушениях биоценоза в ЖКТ развивается аутоиммунизация к комплексному антигену кишечной стенки, а применение иммунобиологических препаратов предотвращает этот процесс [16].
Иммунная система регулирует баланс биоценоза кишечника, т.е. механизмы саморегуляции нормофлоры контролируются местным иммунитетом кишечника. Поскольку любой микроорганизм является антигеном, должны существовать механизмы отторжения чужеродных микроорганизмов, а также толерантности и создания благоприятных условий для нормофлоры. Однако данные процессы изучены недостаточно [17].
Известно, что через плаценту от матери плоду передаются иммуноглобулины класса G, то есть иммуноглобулины, обеспечивающие иммунологическую память. Антитела классов М и А через плаценту не проходят, что объясняет недостаточную защищенность новорожденного против грамотрицательных микроорганизмов (энтеробактерии, сальмонеллы) [18]. Кроме того, доказано, что первые микроорганизмы, попадающие в кишечник, появляются там в процессе и после рождения ребенка и прикрепляются к определенным рецепторам [19, 20]. Будучи антигенами, лактобактерии и бифидобактерии, тем не менее, не вызывают иммунного ответа, направленного на элиминацию. Скорее всего, это связано с регулирующей функцией материнских IgG, которые «запомнили» необходимую информацию о балансе нормофлоры.
Процесс специфической адгезии микроорганизмов к слизистой оболочке ЖКТ может блокироваться среди прочих факторов (дефицит ионов железа, аналоги рецепторов эпителиальных клеток) присутствием секреторных иммуноглобулинов (IgA) и лизоцимом [57].
Подтверждением роли IgA в предотвращении колонизации слизистых посторонними микроорганизмами является тот факт, что 99% бактерий – представителей нормофлоры не покрыты секреторными иммуноглобулинами. Напротив, энтеробактерии, энтерококки, другие условно-патогенные и сапрофитные микроорганизмы полностью покрыты IgA [17, 21]. В основе этого явления лежит феномен иммунологической толерантности к нормофлоре.
Согласно одной из гипотез [17], если в организме матери в результате воздействия дисбиотических агентов пул микроорганизмов сдвигается в сторону увеличения аллохтонной микрофлоры, то в организме ребенка этот сдвиг может закрепиться, что связано с нарушениями антигенной стимуляции тимуса, формирования иммунологической памяти и иммунологической толерантности.
У новорожденных и детей раннего возраста транзиторная иммунная недостаточность – это биологическая закономерность, в основном относящаяся к гуморальному иммунитету [18]. У детей этой возрастной группы также значительно чаще, чем у детей старше года возникают стойкие нарушения биоценоза кишечника, что, на наш взгляд, отчасти связано с недостаточностью иммунной системы.
Физиологическая недостаточность системы местного иммунитета кишечника в первые 3 мес жизни ребенка компенсируется поступлением IgA и других защитных факторов с женским молоком. При грудном вскармливании ребенок получает ежесуточно до 1,5 г IgА (Bullen C., 1980). У детей, лишенных защитных факторов женского молока, находящихся на искусственном или раннем смешанном вскармливании, значительно чаще отмечаются пищевые аллергии и дисбактериозы кишечника, что отмечается большинством исследователей в этой области. Таким образом КИП при искусственном вскармливании восполняет дефицит IgА, который ребенок должен был получить от матери.
Проникновение инфекционных агентов на слизистые оболочки ЖКТ и других органов вызывает ответную реакцию системы местного иммунитета в виде нарастания концентрации IgA [18], который, как было указано ранее, вырабатывается при участии нормофлоры. Соответственно, может возникнуть ситуация, когда микробиологический дисбаланс одного типа будет способствовать усугублению микроэкологических нарушений: снижение количества нормофлоры – дефицит IgA – колонизация слизистых оболочек УПФ. Следует отметить, что врожденный дефицит IgA отмечается нередко: у 1 из 700 человек (Cassidi Y.T., 1979; [18]), такие люди подвержены рецидивирующим заболеваниям верхних дыхательных путей, кишечным инфекциям и дисбактериозу кишечника. Этот аспект также объясняет клинический эффект от применения КИП, в частности его большую эффективность по сравнению с бактериофагами при лечении дисбактериоза.
