В 1475 году армада под командованием Гедика Ахмед-паши, бывшего тогда великим визирем, отправилась в Крым и заняла Кафу и другие генуэзские владения, а также венецианский порт в Тане. После установления своего присутствия в Крыму небольшой османский флот отплыл в северо-восточную часть Черного моря и захватил крепость Куба, на выходе в Азовское море, и Анапу на побережье к востоку от Крыма, у их латинских властителей. Южная часть Крымского полуострова стала османской провинцией, которая, вероятно, включала Тану (ныне Азов), Кубу и Анапу. В 1478 году, по окончании двенадцатилетней борьбы за престолонаследие между сыновьями хана Хаджи Гирея, оставшиеся крымские земли приняли османское господство с Менгли Гиреем в качестве хана.
Присоединение территории Османской империей нередко было вызвано внутренней борьбой между претендентами на трон вассального государства, как это случилось, когда соперничество между наследниками властителя Карамана Ибрагим-бея после его смерти в 1464 году ускорило прямое османское вторжение и приблизило конец независимости Караманидов; разногласия в независимых еще на тот момент государствах также характеризовали османов как самую могущественную державу в регионе, способную вмешиваться и навязывать вассальную зависимость.
Татары держались особняком от других османских вассалов, благодаря своему происхождению от Чингиз-хана; об этом говорит тот факт, что, в то время как другие вассалы платили дань султану, татарский хан получал ежегодное денежное содержание и другие вознаграждения, в знак признания его уникального статуса. Татарам было чем отплатить: их всадники вызывали восхищение своей скоростью и ловкостью, и играли важную роль в походах османской армии на западе и на востоке.
После падения Константинополя и закрепления на проливах османы стали сильнейшей державой в бассейне Черного моря. Видимо, они понимали, что пытаться завоевать безграничные, засушливые степи к северу от Черного моря было бы нереально, и в последующие годы они активно захватывали латинские торговые колонии, расположенные в стратегических местах вокруг побережья, чтобы оттуда контролировать проходящую через них торговлю. После того как Крым стал зависимым от османов, их влияние на происходящее в северном черноморском регионе и способность манипулировать им в своих интересах возросли.
После того как султан Мехмед поэтапно осуществил свои цели на западе, османская территория все больше превращалась в единый блок, за исключением нескольких изолированных крепостей, остававшихся в руках врага. Хотя попытки Мехмеда покорить Нафпактос закончились неудачей, Круя и Скутари в северной Албании сдались османам в 1478 и 1479 годах соответственно, последняя несмотря на стойкое сопротивление ее венецианского гарнизона. Нападения на Венецию, предназначенные для того чтобы предвосхитить любые военные операции Венеции на северо-западной границе Османской империи, все больше и больше принимали форму опустошительных набегов, которые в середине 40-х годов XV века глубоко проникали в область Фриули по направлению к самому городу. Смерть Узун Хасана в 1478 году повлияла на решение Венеции просить мира, который был заключен в 1479 году. На последней стадии военных действий Ионические острова, которыми владела семья Токко, вассалы короля Неаполя, были захвачены османами. После заключения мира с Венецией османские набеги приняли новое направление, в Трансильванию и южную часть современной Австрии. Эти нападения осуществлялись нерегулярной легкой кавалерией, которая называлась акынджи, получавшей в качестве вознаграждения львиную долю награбленной добычи. Будучи в правление Мехмеда существенной составляющей османских войск, они насчитывали около 50 000 человек, как мусульман, так и христиан.
Однако самыми дерзкими были крупные морские операции, предпринимаемые против рыцарей-госпитальеров ордена святого Иоанна на острове Родос в восточной части Средиземного моря и против королевства Неаполь в городе Отранто на побережье Италии летом 1480 года. Родос был одним из самых опасных из сохранившихся латинских аванпостов в южных морях османов, и в глазах османов — анахронизмом; кроме того, он помогал Венеции в недавней войне. Помимо досаждавшего уровня пиратства, стратегическое расположение острова на морском пути из Стамбула в Египет давало Мехмеду достаточные основания, чтобы хотеть завоевать его. Теперь османы чувствовали себя в море так же уверенно, как и их средиземноморские соседи, а захват Родоса считался необходимым подготовительным мероприятием для морских операций против Египта и Сирии в поддержку сухопутного захвата мамлюкских территорий, который, по словам Турсун-бея, султан планировал. Но осада, комбинированная морская и сухопутная операция и суровое испытание для флота султана Мехмеда, окончилась неудачей. Рыцари уже давно ждали осады, и соответственно усилили оборонительные укрепления острова. Османским флотом командовал византийский вероотступник Месих-паша. 23 мая он вошел в гавань Мармариса, расположенного на малоазийском побережье напротив Родоса, переправил армию в 63 000 воинов, которая пришла по суше из Стамбула, на остров, и встал лагерем в виду города. После двух неудачных атак османские пушки и мортиры обстреляли город, а минеры подвели подкопы. Защитники продолжали сопротивление и отвергли мирное предложение Месих-паши. Следующая османская атака 28 июля была неудачной, и осаждавшие отступили с большими потерями. В середине августа два корабля, посланные на помощь рыцарям королем Неаполя Ферранте, привезли на остров новость о том, что папа обещал прислать помощь. Это заставило Месих-пашу погрузить свое войско на корабли и отплыть в обратно в Стамбул.
В то самое время, когда два корабля Ферранте плыли на помощь рыцарям, османский флот под командованием Гедик Ахмед-паши отплыл из Влёры (Валона), порта на юге Адриатического моря, чтобы напасть на неаполитанские территории. Крепость Отранто, лишь в одном дне пути (по морю), пала через две недели. Прибытие османских войск на землю Италии вызвало шквал дипломатической активности между итальянскими государствами, которые, похоже, были готовы на этот раз забыть о своих распрях и объединиться для совместной защиты. Была ли та атака на южное побережье Италии первым шагом к осуществлению замысла захватить резиденцию пап в Риме, остается предметом догадок, поскольку Мехмед умер, прежде чем его намерения стали ясны. Среди титулов, на которые претендовал султан Мехмед, был титул «римского цезаря», что указывало на его стремление унаследовать мантию византийского императора на уровне ее величия при Константине и Юстиниане; или же это должно было означать, что у него были планы, касавшиеся самого Рима, что спорно. После Константинополя завоевание Рима представлялось самым большим призом. Если целью Мехмеда был Рим, удивительно, что об этом не упоминает Ашикпашазаде, летописец, бывший решительным сторонником священной войны, и лишь вскользь упоминается в других летописях, составленных в XV веке. И наконец, Мехмед не пытался сохранить свой плацдарм на Апеннинском полуострове, что он должен был сделать, если в действительности имел планы на Рим: в следующем году он отправился на восток, а не на запад.
В последние дни апреля 1481 года султан Мехмед переправился через Босфор на место смотра армии в Ускюдаре, готовый повести ее через Малую Азию. 3 мая, всего через один переход, в местечке около Малтепе, известном как «Луг султана», он умер в возрасте 49 лет, возможно, от осложнений, вызванных подагрой. Хотя было известно, что у султана слабое здоровье, его смерть была неожиданной, и он не назначил преемника. Его соображения по этому поводу содержались в своде законов, которые он провозгласил несколькими годами ранее, и где он дал официальное одобрение братоубийства, заявив, что кто бы из его сыновей ни стал султаном, он вправе избавиться от остальных «ради благого порядка на земле».
Средний сын султана Мехмеда Мустафа был его фаворитом, но Мустафа заболел и умер в 1474 году, управляя только что завоеванной провинцией Караман из своей резиденции в Конье. В живых оставались двое сыновей: Баязид, который был принцем-правителем Амасьи, и Джем, ставший преемником Мустафы в Конье.
За 30 лет своего правления султан Мехмед выиграл достаточно кампаний. Созданная им Османская империя простиралась на суше и на море, расположенная на пересечении важнейших торговых путей того времени. Умирающий и обезлюдевший византийский Константинополь был превращен в процветающую столицу территорий, включавших Балканский полуостров до Адриатического моря на западе, линии Дунай — Сава на севере и большую часть Малой Азии. Побережье Черного моря очерчивало относительно безопасную границу, за которой в то время не было государств, способных оспаривать османское могущество. Враги все еще угрожали на востоке и западе, но в пределах государства Мехмеда мир между народами, входящими в османское государство, обеспечивал такой уровень внутренней безопасности, который нарушали только локальные разбойничьи нападения на суше и пираты на море.
