Годы, в течение которых Баязид был занят судьбой Джема, также показали, что, несмотря на выдающиеся достижения Мехмеда II, целостность Османской империи нельзя считать доказанной. Отъезд Джема на Родос в июле 1482 года дал султану Баязиду некоторую передышку от беспорядков внутри страны. Принц Карамана Касым, у которого были общие интересы с Джемом, добивался прощения султана и взамен отказа от претензий на независимость был назначен правителем провинции Ичель (ориентировочно Киликия) на юге Малой Азии, бывшей частью эмирата Караман. Будучи уже пожилым человеком, он скончался в 1483 году. Теперь Караманом можно было управлять как неотъемлемой частью османских владений, но ситуация оставалась напряженной. Даже в 1500 году Баязид был вынужден послать войска, чтобы победить еще одного претендента на Караман, племянника Касыма Мустафу, который прибыл из Ирана с армией для поддержки местного восстания.
В соперничестве за лояльность огузо — туркменского племенного населения, проживающего в буферном регионе между мамлюками и османами, султан Вахид-бей устоял перед соблазном использовать Джема, но период, который Джем провел под защитой мамлюкского султана в 1481 году, был предвестием будущего столкновения. Помимо караманидских племен, теперь по крайней мере номинально османских, хотя и недовольных, там были все еще независимые эмираты династий Дулкадироглу и Рамазаноглу, контролировавшие территории с неустойчивыми границами из своих центров в Эльбистане и Адане соответствено и надеявшиеся то на поддержку мамлюков, то на османов для продления своих полномочий.
Первая османо-мамлюкская война началась в 1485 году, когда с благословения своего зятя Баязида Алаюдцевле из Дулкадира осадил мамлюкский город Малатью, расположенный к западу от Евфрата на юго-востоке Малой Азии. Баязид послал подкрепление Алаюдцевле, когда мамлюки ответили на агрессию; мамлюки были разбиты, но цобились побецы в следующем столкновении вскоре после этого. Летом 1485 года правитель мамлюков старался изо всех сил уязвить Баязида, конфисковав подарки, посланные ему шахом Декана (на полуострове Индостан), когда их везли по мамлюкской территории. Летом 1485 гоца Баязиц послал армию пол команцованием нового правителя Карамана Карагёза («Черноглазый») Мехмед-паши против огузо-туркменских племен Тургулду и Варсак, которые оказывали самое ожесточенное сопротивление османскому присоединению Карамана и предоставили воинов для армии Джема в его попытке прийти в Стамбул в 1481 году. Карагёз Мехмед захватил крепости области Тарс-Адана, чье стратегическое положение, позволявшее контролировать пути из Малой Азии в Сирию, заслужило им эпитет «ключ к арабским землям».
Султан Вахид-бей действовал решительно, чтобы предотвратить османскую угрозу своим владениям. В марте 1486 году войска мамлюков сошлись на поле боя около Аданы с объединенными силами отрядов из Карамана Карагёза Мехмеда и армией, посланной из Стамбула пол командованием зятя Баязида Херсекзаде Ахмед-паши, губернатора Анадолу. Карагёз Мехмед и его люци бежали (позднее он был арестован и казнен), а Херсекзаде Ахмед захвачен в плен и отослан в Каир. Мамлюки взяли под свой контроль Адану, Таре и Киликийскую равнину. На следующий год великий визирь Дауд-паша вывел на поле боя имперскую армию, к которой на этот раз присоеинились силы Алаюдцевле из Дулкадира. Вопреки совету Алаюдцевле, первоначальный план направить войско против мамлюков был отклонен, и армия отправилась в другом направлении, для подавления восстания племен Варсак и Тургулцу. Преуспев в этом, Дауц-паша вернулся домой, понимая, что он понизил риск нападения с тыла, когда бы османы ни возобновили свою кампанию против мамлюков.
В 1488 году османы предприняли одновременное наступление на мамлюков на суше и на море. Херсекзаде Ахмед-паша, недавно освобожденный из плена в Каире, командовал флотом в поддержку сухопутной операции, в то время как армией командовал правитель Румелии Хадым («Евнух») Али-паша. Войдя на спорную территорию, армия захватила несколько крепостей у мамлюков и их вассалов. Оба противника пытались привлечь помощь Запада — из-за договора с мамлюками Венеция отказала Баязиду в использовании Кипра в качестве базы, в то время как Вахид-бей так же безуспешно пытался установить контакты с другими итальянскими государствами. На Родосе испытали облегчение, когда османский флот проплыл мимо, не выдвигая никаких требований — поскольку рыцари Святого Иоанна поддерживали дипломатические и торговые отношения с мамлюкми, они боялись именно османов. Венеция послала на Кипр флот, помешавший армаде Херсекзаде Ахмеда пристать к берегу; вместо этого она причалила в заливе Искендерон на побережье Малой Азии, чтобы противостоять силам мамлюков, когда они двигались на север по дороге из Сирии. Но свирепый шторм разметал османский флот, и мамлюки смогли беспрепятственно продолжить движение по направлению к Адане. Армия Хадыма Али потерпела сокрушительное поражение в произошедшей позднее битве и бежала, преследуемая силами огузо-туркменских племен. Мало утешало то, что мамлюкский отряд, возвращавшийся в Алеппо, был разбит Херсекзаде Ахмедом. Хадым Али отошел в Караман и попытался перегруппировать свои разрозненные силы. Многие из османских провинциальных военачальников, бежавших с поля боя, были доставлены в Стамбул и заключены в крепость Румели-Хисары на Босфоре. Крепость Адана противостояла осаде три месяца, прежде чем османский гарнизон сдал ее мамлюкам. Поражение стоило османам поддержки нескольких огузо-туркменских племен, на которые ранее они могли оказывать влияние, а также позволили Алаюддевле из Дулкадира более открыто отдавать предпочтение мамлюкам, как сильнейшему государству в регионе. Османы отреагировали, поддержав его брата Сахбудака в качестве правителя Дулкадира, но не смогли навязать его кандидатуру, и он был отправлен пленником в Египет, где тоже принял сторону мамлюков.
И все же мамлюки были не в состоянии развить свой успех. В 1490 году их армия вторглась в Караман, чтобы осадить Кайсери в центральной части Малой Азии, лишь для того чтобы ретироваться, узнав, что к ним направляется армия Херсекзаде Ахмед-паши. Мамлюки не могли более нести груз издержек этого противостояния, которое привело к патовой ситуации, и они столкнулись с внутренней оппозицией войне. Османы знали, что их собственные войска, возможно, должны будут скоро противостоять крестовому походу с Запада, и в следующем году был заключен мир: граница между двумя государствами была установлена по перевалу Полек, господствовавшему над путями по восточным горам Тавра, а мамлюки сохранили влияние в районе Аданы.
Безрезультатная война османов с мамлюками уже закончилась, когда в 1495 году умер Джем, Баязид мог теперь обратить свое внимание на Запад. Венецианский посол в Стамбуле увидел широкие приготовления, проводившиеся в арсенале в бухте Золотого Рога в 1499 году, но не мог предположить, что целью может быть его республика или ее приморские территории: Венеция проявляла осторожность, держась подальше от любых планов крестового похода, обсуждавшихся в годы плена Джема, и жила в мире с османами с 1479 года. Вместо этого он подумал, как и рыцари-госпитальеры, что армада будет направлена против острова Родос.
Похоже, что Баязид стремился завершить план отца по изгнанию венецианцев из остававшихся у них аванпостов. Нафпактос сдался после наступления с моря и с суши 28 августа 1499 года, и османы укрепили узкий вход в Коринфский залив двумя стоящими друг против друга крепостями, так же как они укрепили другие свои стратегические фарватеры Босфор и Дарданеллы. Сама Венеция была потрясена в октябре вылазками, проникшими на ее территорию вглубь на 30 километров. В начале 1500 года венецианский эмиссар добивался возвращения Нафпактоса на аудиенции при османском дворе, лишь для того чтобы быть проинформированным, что султан собирается завладеть всеми венецианскими аванпостами на восточном побережье Адриатического моря и сделать Адриатику границей между его владениями и Венецией; позже в этом году Модон, Корон и Пилос (Наварино) на побережье юго-западной части Пелопоннеса были взяты в результате нападения османов с моря.
Оставив в стороне свои разногласия и после большого количества дипломатических прений Венеция, папство и Венгрия образовали союз против османов в мае 1501 года. Венеция все еще владела островами Кипр, Крит и Корфу, число ее более мелких владений сокращалось. Это усилило атаки республики на османские территории: позднее, в том же году объединенные французско-венецианские силы высадились на Лесбосе, расположенном у северо-западной части Малой Азии, но были отброшены. В следующем году венецианские силы высадились на юго-западном побережье Малой Азии у Фетхие (Макри) и разграбили прилегающие территории. Несмотря на помощь союзников, Венеция не могла пойти дальше этих незначительных демонстраций силы; она попросила мира, и соглашение, заключенное в 1503 году, приблизило Баязида к достижению цели — вытеснить Венецию с Балкан.
