Наконец, в 2011 году, подводя некоторые итоги применения церебральной гипотермии в течение десятилетия, специалисты одной из ведущих неонатальных клиник в США Bonifacio S. L. et al. в большой обзорной работе указывают: «Терапия, направленная на снижение неврологических осложнений у детей, перенесших асфиксию, сделала гипотермию стандартным лечением. Однако эта терапия не обеспечивает полной защиты при возникновении неврологических осложнений и диктует необходимость разработки вспомогательной терапии для улучшения неврологического результата». Им вторят Johnston М. V. et al. (2011) из Балтимора, Leone Т. A., Finer N. N. (2011) из Сан-Диего и т. д.
Добавим от себя, что необходимы клинические, лабораторные или функциональные методы исследования, позволяющие оценить эффективность гипотермии и прогноз тяжести постгипоксической энцефалопатии. Какие же показатели и методы предлагаются для оценки тяжести состояния и эффективности гипотермии? Единодушного мнения на этот счет нет. Предлагаются ЭЭГ (Wusthoff С. J. et al., 2011), индекс резистентности сосудов головного мозга (Elstad М. et al., 2011), чередование циклов сон-бодрствование (Takenouchi Т. et al., 2011), видео-мониторинг ЭЭГ (Nash К. В. et al., 2011), концентрация глюкозы крови (Nadeem М. et al., 2011), эхокардиография (Kluckow М., 2011), уровень нейрон-специфической энолазы (Yamada К. et al., 2011) и т. д. Пока, к сожалению, эффективность этих методов оценки эффективности церебральной гипотермии у детей не является общепризнанной, поскольку, зачастую не позволяет строить долгосрочный прогноз. Например, показатели ЭЭГ коррелируют со смертельным исходом, но не всегда ассоциированы с неблагоприятным исходом постгипоксической энцефалопатии (Hamelin S. et al., 2011) и т. д.
Отсутствие эффективности данного метода у части детей также пытаются объяснить по-разному. Заметим от себя, что, по нашему убеждению, ни один из терапевтических методов, применяемых в медицине, в том числе и неонатологии, не может обладать 100 %-й эффективностью. Но где тот предел эффективности, который позволяет рекомендовать применение того или иного метода в клиническую практику? Хорошо бы ответить на этот вопрос. Вероятно, для разных методов этот предел неодинаковый. Тем не менее, изучение церебральной гипотермии значительно расширяет наши представления о многих патологических процессах у новорожденных детей. Так, в некоторых работах неэффективность церебральной гипотермии пытаются объяснить внутриутробным поражением плода, в частности инфекционного генеза, который можно диагностировать по поражению плаценты (Wintermark P. et al., 2011).
На наш взгляд, данные результаты перекликаются с достаточно давно проведенными исследованиями в нашей стране и за рубежом. И отражают общие закономерности, в том числе встречающиеся и в неонатальной медицине. Например, выяснение механизмов поражения ЦНС при неонатальных гипербилирубинемиях выявило ряд закономерностей. Напомним читателю факт хорошо известный из клинической практики. Хоть возникновение «ядерной желтухи» у новорожденных и зависит от уровня непрямого билирубина (НБ) в плазме крови, но не всегда у детей с одинаковой массой тела, сроком гестации и даже одинаково высоким уровнем билирубина возникает поражение мозга. Большое значение в развитии билирубиновой энцефалопатии имеют факторы риска. Например, факторы, увеличивающие проницаемость гематоэнцефалического барьера, такие как гиперосмолярность, метаболический ацидоз, артериальная гипертензия и т. д. По нашему мнению, должны быть выделены такие же «факторы риска» или «факторы неэффективности» различных методов, применяемых для лечения новорожденных детей. Это может быть одной из приоритетных научных задач неонатологии.
Исследования по применению гипотермии у новорожденных имеют большое значение и для неонатальной фармакологии. Имеются попытки использования различных лекарственных препаратов, усиливающих действие терапевтической гипотермии. Filippi L. et al. (2011) обследовали 19 новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию, имевших в структуре постгипоксической энцефалопатии судорожный синдром. Применялась церебральная гипотермия. Им также был назначен фенобарбитал в возрастных дозировках для купирования судорожного синдрома. Оценка фармакодинамики фенобарбитала при охлаждении позволила авторам работы сделать вывод, что пиковые концентрации препарата в крови значительно более высокие, чем у детей с судорожным синдромом, не получавших терапевтическую гипотермию. У охлажденных детей также увеличивался период полураспада препарата, составляя 173,9 ±62,5 часа. На наш взгляд, это необходимо учитывать при проведении терапии охлаждением. Вполне возможно и другие препараты меняют фармакодинамику при охлаждении, что, по нашему мнению, требует дальнейших и более широких исследований.
Конечно, не только фенобарбитал применяется для лечения постгипоксической энцефалопатии. Имеются попытки применения с целью нейропротекции блокаторов ионных каналов (ксенон), антиоксидантов (аллопуринол, индометацин), антивоспалительных цитокинов (эритропоэтин, мелатонин), блокаторов апоптоза (ядерный фактор каппа) и т. д. (Fan X., van Bel F., 2010).
В некоторых клиниках используют пассивную гипотермию (Сурков Д. Н., 2011; Hagmann С. F. et al., 2011), несомненно более щадящий метод, с достаточно выраженным эффектом, в том числе не только при постгипоксической энцефалопатии, но и при ЯНЭК у новорожденных (Hall N. J., et al., 2010). Терапевтическую гипотермию также пытаются применять при других формах неонатальной патологии, например, энцефалитах (Yamada К. et al., 2011). Правда, эффект не очень хороший: у 30 % больных возник отек мозга.
Заманчивость использования температурного фактора как физического лечебного метода поддерживается также положительным опытом смежных отраслей медицины в течение нескольких столетий (общеизвестно увеличение шансов выживания с сохранением функций ЦНС при утоплении в холодной воде, использование гипотермии в кардиохирургии, использование гипертермии при лечении иммунодефицитов и т. п.). Но, как и при применении любого лекарства или метода терапии, важны дозировки, длительность использования, когда и кому его применяют и т. д., так и при использовании церебральной гипотермии должны учитываться способ вхождения и выхода из данного состояния, особенности применения в различные возрастные периоды, сопутствующая патология, факторы риска и т. д.
Хотелось бы, чтобы это в некоторой степени явилось предостережением для врачей нашей страны: может, не будем торопиться с внедрением церебральной гипотермии в наши стационары, тем более что данная методика, как мы уже отмечали выше, у нас в стране уже применялась.
К сожалению, вряд ли в этом вопросе наша страна «останется позади планеты всей». Есть же заинтересованность конкретных фирм, а соответственно, и «заинтересованных» людей… И вот уже в повестку дня многих конгрессов и конференций, проводимых в России, включаются секции типа: «Современные методы оценки церебральных функций и использования гипотермии для защиты мозга новорожденных детей». Как говорил небезызвестный персонаж нашей истории, «процесс пошел». И как говорят представители нынешней «элиты», тяготеющей к англосаксам: «No comments». Комментарии мы дали выше… Конечно, мы не против всестороннего, вдумчивого, кропотливого обследования и последующего обсуждения данных методов. Но, как раз в данном случае, было бы хорошо, чтобы проводимые исследования были рандомизированными и мультицентровыми. Кстати, заметим: выше мы написали «в кардиохирургии»… С другой стороны, имеются рандомизированные исследования (Stocker С. F. et al., 2011) демонстрирующие, что выраженная гипотермия (24 °C) не имеет никаких преимуществ, по сравнению со средней (34 °C), на исходы после корригирующих операции по поводу ВПС. Указанные исследователи оценивали показатели системного воспалительного и иммунного ответов, параметры гемодинамики и коагуляции, органные повреждения. Авторы даже отмечают, что рутинное использование гипотермии не оправдано в педиатрической практике. Так что вопрос о применении гипотермии очень не прост.
Обратим внимание еще на один аспект данной проблемы. По заключению экспертов (Jacobs S. et al., 2007; Shah P. S. et al., 2007), данный метод требует нахождения ребенка в ОРИТ, поскольку дети нуждаются в инотропной поддержке, у них возможно развитие брадикардии, тром-боцитопении, олигурии и т. д. Например, более 60 % детей нуждаются в проведении ИВЛ (Cavallaro G. et al., 2011). Некоторым детям в силу тяжести состояния приходится проводить ЭКМО (Massaro A. et al., 2011). В первой отечественной публикации по пассивной гипотермии у новорожденных с тяжелой постгипоксической энцефалопатией (Сурков Д. Н., 2011) указывается, что все дети нуждаются в проведении ИВЛ. С другой стороны, необходимо также учитывать, что аппаратура для применения активной терапевтической гипотермии достаточно дорога, требует квалифицированного персонала и т. д., поэтому применение данных методик в стационарах первого уровня в нашей стране представляется достаточно проблематичным.
