В конце 1970-х годов два немецких исследователя, Яни Нюссляйн-Фолхард (Jani Nusslein-Volhard) и Эрик Вишаус (Eric Wieschaus), решили описать и изучить все известные мутации развития у дрозофил. Они добавляли в питательную среду для мух мутагенные вещества и отбирали экземпляры, у которых лапки, крылья и другие части тела были не на месте. Постепенно стала вырисовываться целостная картина из генов разного масштаба. Стало ясно, что в геноме у дрозофилы есть «стратегические» гены, контролирующие развитие основных частей тела: головы, груди и брюшка. Другие «тактические» гены определяют развитие лапок, усиков и крыльев на основных частях тела. И, наконец, «локальные» гены контролируют отдельные сегменты или области на туловище и конечностях мухи. Другими словами, гомео- зисные гены дрозофилы разделены на артели и бригады со своими прорабами и руководителями, между которыми весь организм мухи поделен на зоны ответственности (Nusslein-Volhard J., Wieschaus E. 1980. Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila. Nature 287: 795-801).
Открытие было совершенно неожиданным. Раньше считалось, что каждая часть тела развивается самостоятельно в соответствии с сигналами от соседних органов. Идея о том, что для каждой части тела существует свой генетический план развития, казалась странной и неправдоподобной. Но еще больше сюрпризов принесло открытие и расшифровка самих этих генов. Данное открытие признано одним из наиболее ярких достижений науки в XX столетии. Ученые обнаружили кластер из восьми гомеозисных генов, собранных вместе на одной хромосоме. В научных статьях их называют Нож-генами. Но особенно удивительным было то, что каждый из генов контролирует развитие определенного сегмента тела дрозофилы, причем на хромосоме эти гены лежат в том порядке, в каком следуют друг за другом сегменты тела. Первый ген контролирует развитие рта, второй — лицевой части головы, третий — задней части головы, четвертый — шейного сегмента, пятый — груди, шестой — передней половины брюшка, седьмой — задней половины брюшка и восьмой — отдельных частей на брюшке. Не только гены, но их последовательность на хромосоме оказались не терпящими изменений.
Чтобы оценить всю неожиданность этого открытия, вам следует знать, насколько безразлично организм относится к размещению других генов на хромосомах. В этой книге я целенаправленно подбирал гены на хромосомах, чтобы ввести их в логическую канву книги. Но в предисловии я предупредил вас, чтобы вы не попались на эту удочку, — в распределении генов по хромосомам нет и не может быть никакой логики. Иногда организму бывает полезно, чтобы один ген находился рядом с другим, но эти союзы крайне непостоянны. Что касается гомеозисных генов, то это, пожалуй, единственный случай, когда очередность генов на хромосоме имеет смысл.
На очереди уже стоял следующий сюрприз. В 1983 году группа ученых из лаборатории Уолтера Геринга (Walter Gehring) в Базеле обнаружила, что все гомеозисные гены содержат внутри одинаковую последовательность из 180 нуклеотидов. Ее назвали гомеоблоком. Сначала это показалось странным: если все гены одинаковы, то почему один дает команду на развитие лапок, а другой — на развитие усиков? Но, видимо, эти команды зашифрованы в остальной части генов. У всех электроприборов есть вилка для включения в сеть. Невозможно отличить тостер от лампы, если смотреть только на вилку электропитания. Аналогия между гомеоблоком и вилкой включения в сеть оказалась очень близкой. Гомеоблоку соответствует фрагмент белка, с помощью которого этот белок может прикрепляться к молекуле ДНК и включать или выключать другие гены. Все гомеозисные гены оказались прописями регуляторных белков, роль которых состоит в управлении другими генами.
Ученые использовали стабильную структуру гомеоблоков для поиска гомеозисных генов в других геномах точно так же, как старьевщик роется на свалке в поисках приборов с вилками электропитания. Коллега Геринга Эдди де Робертис (Eddie de Robertis), действуя, скорее, интуитивно, обнаружил среди генов лягушки такие, в которых содержалась последовательность нуклеотидов, напоминающая гомеоблок. Затем ученый перешел к генам мыши. И здесь нашлись гены практически с таким же участком ДНК из 180 «букв». Точно так же, как и у дрозофилы, в геноме мыши эти гены были объединены в кластеры (отличие состояло в том, что было обнаружено четыре кластера гомеозисных генов) и, более того, в кластере гены были организованы в том же порядке: спереди — «ген головы», сзади — «ген хвоста».
Обнаруженная гомология между мышью и мушкой дрозофилой была довольно неожиданной, поскольку означала, что для правильного развития эмбрионов всех организмов важно не только наличие нужных генов, но и их правильная очередность на хромосоме. Но еще больше поразило то, что гомеозисные гены мухи и мыши были сходными. Так, первый ген в кластере у дрозофилы, названный lab, в точности походил на первые гены трех кластеров в геноме мыши: аг, Ы и di, — и все последующие гены в кластере соответствовали своим аналогам в обоих геномах (McGinnis et al. 1984. A homologous protein coding sequence in Drosophila homeotic genes and its conservation in other metazoans. Cell 37: 403-408; Scott M., Weiner A. J. 1984. Structural relationships among genes that control development: sequence homology between the Antennapedia, Ultrabithorax, and fushi tarazu loci of Drosophila. Proceedings of the National Academy of Science of the USA81: 4115-4119).
Есть, конечно, и отличия. В геноме мыши 39 Нох-генов, организованных в четыре кластера, и в конце каждого кластера есть по пять дополнительных генов, которых нет у дрозофилы. Кластеры также отличаются между собой. Некоторые гены представлены в одних кластерах и пропущены в других. Но сходство гомеозисных генов мухи и мыши все же будоражит воображение. Это было настолько неожиданное открытие, что многие эмбриологи даже не восприняли его всерьез. Было очень много скептицизма и разговоров о том, что открытие является результатом сильного преувеличения случайных совпадений. Один ученый вспоминал, что когда впервые услышал об этом открытии, сразу же отбросил его как «очередную сумасбродную идею Геринга». Но очень скоро стало ясно, что Геринг не шутил. Джон Мэдцокс (John Maddox), редактор журнала Nature (Nature— самый рейтинговый и авторитетный международный биологический журнал — примеч. ред.), назвал это открытие самым важным за последние годы в генетике. Эмбриологи должны низко поклониться мушке дрозофиле. В геноме человека тоже есть //ох-кластеры. Их столько же, сколько и у мыши, и один из них — кластер С — лежит на хромосоме 12.
Из этого открытия следуют два основных вывода: один эволюционный, а другой прикладной. С точки зрения эволюции становится очевидной общность происхождения многоклеточных организмов от одного предка, в котором более 530 млн лет тому назад уже использовался точно такой механизм управления развитием эмбрионов. Данный механизм оказался настолько удачным, что он сохранился неизменным во всех ветвях эволюции, идущих от этого ствола. Все современные организмы, даже такие причудливые, как морские ежи, содержат в геномах одни и те же кластеры гомеозисных генов. Как бы ни отличались мы от мухи или морского ежа, наши эмбрионы развиваются по одному и тому же механизму. Невероятный консерватизм генов эмбриогенеза оказался полной неожиданностью абсолютно для всех. Прикладной аспект открытия состоял в том, что появилась уверенность в возможности использования знаний о генетике дрозофилы, накопленных в течение десятилетий, для объяснения и изучения работы генома человека. До сих пор ученые знают гораздо больше о генетике дрозофилы, чем человека, поскольку геном мухи гораздо компактнее. При этом всегда были сомнения по поводу того, применимы ли закономерности, выявленные на дрозофилах, к человеку. Теперь мы видим, что базовые генетические механизмы оказались более консервативными, чем это можно было предположить. Появилась возможность сквозь призму генома дрозофилы пролить свет на геном человека.
Поразительное сходство было обнаружено между другими генами, участвующими в управлении развитием эмбриона. Раньше считалось, что голова — это изобретение хордовых, у которых появились специальные гены, контролирующие развитие черепно-мозговой коробки на передней оконечности тела. Но теперь стало известно, что две пары генов мыши, контролирующих развитие мозга — Ofoси Етх, — в точности соответствуют генам дрозофилы, которые так же контролируют развитие головы мухи. ген дрозофилы, несправедливо названный геном безглазия, который управляет развитием глаз мухи, оказался идентичным соответствующему гену мыши, которому присвоили имя рах-6. Геномы мыши и человека настолько похожи, что все сказанное выше также применительно к человеку. Муха и человек — это всего лишь вариации проекта построения тела, который был разработан еще у нашего червеобразного общего предка, жившего в кембрийский период. У всех его предков одни и те же гены выполняют определенную работу. Конечно, есть различия, иначе нас нельзя было бы отличить от мух. Но разительные внешние отличия оказались результатом незначительных вариаций основного механизма.
