Прибывшие из Буэнос-Айреса испанцы поведали и о том, что многие из его бывших обитателей перебрались в более безопасный и обеспеченный новый город Асунсьон, находящийся на расстоянии свыше 350 лиг вверх по реке Парагвай. Там власть в свои руки взял тот же Ирала, творивший самоуправство по всей территории.
На основе полученных сведений дон Альваро решает направить каравеллы в Асунсьон через Буэнос-Айрес по рекам, а самому двигаться к нему по суше через широкие и неизведанные пространства южной части Бразилии. Для установления наиболее подходящего маршрута сухопутной части экспедиции губернатор отправляет отряд во главе с Педро Дорантесом. После трех месяцев отсутствия Дорантес вернулся с подробным отчетом о тех землях и племенах индейцев, которые находились на его пути и по которому предстояло пройти Кабесе де Бака и его людям.
В соответствии с проведенной подготовкой 18 октября 1541 года отряд дона Альваро с 26 лошадьми начинает свой долгий и многотрудный путь по территориям, которые до того времени не были известны европейцам. Оставшиеся на острове каравеллы во главе с племянником аделантадо Педро Кабесой де Вака и 140 людьми стали готовиться к своему походу в Асунсьон водным путем.
В течение 19 дней экспедиция губернатора с большими трудностями медленно двигалась в невыносимой жаре через непроходимые леса, большие горы и высокие холмы, буквально прорубая путь сквозь сплошные заросли, так как в этих землях не было никакого населения и никаких дорог или троп. Взятые с собой продукты постепенно начали портиться и истощаться, а затем и просто кончились. Окружающая природа была для европейцев незнакомой и враждебной. Они постоянно были опасались неожиданного нападения хищных зверей, укусов змей или насекомых. Плоды незнакомых растений есть остерегались, не зная, могут или нет они вызвать отравление. На их счастье, к концу этого срока им встретилась наконец первая индейская деревня, где очень дружелюбно настроенные индейцы, удивленные появлением среди них белых людей, которых они никогда раньше не видели, буквально задарили их разными продуктами питания. Зная по собственному большому опыту, что дружба с индейцами в новых землях может обеспечить спасение его экспедиции и помощь в противодействии возможным враждебным племенам, аделантадо приказывает своим людям не только всегда оплачивать получаемые от них продукты и предметы обменным товаром, но и особо одаривать подарками их вождей и старейшин.
Индейцы, с которыми встретились на этом участке пути испанцы, составляли большое и относительно развитое племя гуарани, которое заселяло широкие пространства окружающих земель. Их деревни были довольно далеко разбросаны друг от друга, обеспечивая необходимые возможности для охоты и рыбной ловли У гуарани было уже развито и сельское хозяйство. Они выращивали два раза в год урожай кукурузы, собирали касаву, разводили кур и уток. Они стояли на гораздо более высоком уровне развития, чем те индейцы, среди которых Кабеса де Вака провел восемь мучительных лет в Северной Америке. Это позволяло экспедиции не беспокоиться особенно о пропитании при сохранении добрых отношений с местным населением. Однако гуарани, как и другие индейцы этого края, употребляли в пищу человеческое мясо. Их гастрономическими жертвами могли быть люди из враждебных племен, враги среди одноплеменников и европейцы.
Новый губернатор провинции Ла-Плата провел здесь традиционную торжественную церемонию провозглашения этой открытой им земли собственностью испанской короны. Он решил назвать ее провинцией Де Вера по фамилии своего отца и деда, что и было записано королевским писарем в официальных актах вступления во владение.
Отсюда отряд испанцев возобновил свой трудный путь в сторону Асунсьона и 1 декабря 1541 года вышел на берег мощной полноводной реки, которую тамошние индейцы называли Игуасу, что на их языке означает» большая вода». Через три дня на их пути возникла еще одна река с ровным каменистым дном и такими же словно выложенными людьми каменными берегами, что сделало переправу через нее очень опасной, особенно из-за сильного и бурного течения. Это была полноводная Тибахи. Жившие по ее берегам индейцы уже заранее услышали от своих соседей о доброй репутации белых пришельцев и бесстрашно выходили им навстречу, гостеприимно предлагая свои продукты и предметы в обмен на скромные, но для них чрезвычайно экзотичные испанские безделушки или товары. Любопытно в этой связи отметить, что индейцы повсюду с огромным страхом воспринимали лошадей — животных, которые им были неизвестны. Чтобы задобрить их и, как им казалось, избежать быть съеденными ими, они специально приходили кормить их самыми ценными продуктами и даже медом
Вскоре на пути отряда дона Альваро неожиданно повстречался крещеный индеец по имени Мигель, который возвращался из Асунсьона, где он пробыл долгое время вместе с испанцами, к себе на родину на побережье Бразилии. Мигель оказался первым человеком, способным рассказать губернатору Ла-Платы о подлинном положении в Асунсьоне, которое так интересовало и волновало нового аделантадо. Рассказ Мигеля очень встревожил губернатора. Как ему стало теперь известно, после смерти Хуана де Айоласа испанцы той провинции оказались в очень опасном положении ввиду продолжавшихся восстаний индейцев, от рук которых погибло немало испанцев, в том числе военачальников и администраторов, и поэтому переселенцы нуждались в срочной помощи, чтобы защититься от наседавших на них воинственных местных жителей. Аделантадо принимает решение без промедления продолжить поход на Асунсьон.
Дальнейший путь его отряда стал проходить по незаселенной дикой местности, через множество лесных массивов, рек и болот, что серьезно замедляло продвижение вперед. Так, в течение только двух недель путникам пришлось построить 18 мостов и переправ для людей и лошадей. И снова участники экспедиции начинают голодать из-за отсутствия продовольствия, но, как и раньше, они опять находят хорошие продукты у гостеприимных индейцев. Пополнив у них в очередной раз свои запасы, отряд медленно продвигается дальше. Новый 1542 год испанцы встречают в горах среди непроходимых зарослей тростника и, как уже бывало раньше, снова оказываются без продовольствия и очень далеко от индейских поселений. Их положение сейчас усугубляется тем, что они попали в район больших и топких болот, где нельзя было воспользоваться обычными плодами природы или охотиться. Голод заставил участников похода искать что- то съедобное среди окружавших их бесконечных зарослей тростника. В стволах этого растения они неожиданно обнаружили живущих в них толстых белых червей величиной с палец руки, которых изголодавшиеся испанцы стали жарить на огне, питаясь ими в течение нескольких дней. Из того же тростника они высасывали сок, утоляя жажду в отсутствие питьевой воды.
