В 1154 году страшный враг Византии Рожер II умер. Новый сицилийский король Вильгельм I поставил своей целью расторгнуть союз двух империй и союз Византии с Венецией. Республика св. Марка, знавшая о планах Мануила утвердиться в Италии, не могла им сочувствовать; для нее это было бы то же самое, если бы на другом берегу Адриатики утвердились норманны, т.е. оба берега находились бы в одних руках, что закрыло бы венецианским судам свободное пользование Адриатическим морем. В таких обстоятельствах Венеция порвала свои союзные отношения с Византией и, получив крупные торговые выгоды в Сицилийском королевстве, заключила союз с Вильгельмом I.
После некоторых удач византийского оружия в Южной Италии, выразившихся во взятии Бари и других городов, Вильгельм нанес войскам Мануила суровое поражение у Брундузия (Бриндизи), которое сразу уничтожило все результаты его экспедиции. Сдавшаяся грекам столица Апулии, Бари, по приказанию Вильгельма, была сравнена с землей. Один современник писал: «Могучая столица Апулии, знаменитая своей славой, сильная своим богатством, гордая благородным и знатным происхождением своих граждан, предмет общего удивления по красоте своих зданий — лежит теперь, обращенная в груду камней».
Неудачная кампания Мануила в Италии, ясно доказавшая Фридриху Барбароссе, что в данном случае дело шло об утверждении там греков, окончательно порвала и без того уже ослабнувшие узы византийского союза. Современный Фридриху Оттон Фрейзингенский писал: «Хотя (Фридрих) ненавидел Вильгельма, однако, он не желал, чтобы посторонние люди отнимали границы его империи, несправедливо захваченные неистовой тиранией Рожера». Всякая надежда на примирение с Барбароссой у Мануила исчезла, а вместе с этим исчезли и надежды на итальянские завоевания. В 1158 году между Мануилом и Вильгельмом Сицилийским был заключен мир, условия которого точно неизвестны, означавший для Византии отречение от долго лелеемых ею блестящих планов и вместе с тем «разрыв дружбы и союза между двумя империями, завязанных еще при Лотаре Саксонском и Кало-Иоанне и еще более скрепленных личными отношениями Конрада и Мануила». «С этих пор византийские вооруженные силы уже не видали более Италии».
Благодаря создавшимся новым условиям задачи византийской политики изменились. Она должна была противодействовать стремлениям Гогенштауфенов присоединить Италию, которая, с точки зрения Фридриха Барбароссы, должна была признавать его власть. Византийская дипломатия стала деятельно работать в новом направлении. Мануил, желая порвать отношения между Фридрихом и папой, искал у папского престола поддержки в своей борьбе с Фридрихом и соблазнял папу перспективой возможной церковной унии восточной церкви с западной. Вызвав борьбу между папой и германским государем, Мануил надеялся «восстановить Восточную империю во всей полноте ее прав и уничтожить аномалию, которая представлялась его взору в виде Западной империи». Однако, эти переговоры не удались, так как папы вовсе не желали попасть в зависимость от одного императора к другому; наоборот, упоенные теократическими идеалами папы XII века сами хотели достичь верховенства над императором византийским.
Когда открылась борьба между Фридрихом Барбароссой и северо-итальянскими городами, Мануил деятельно помогал последним денежными субсидиями. Разрушенные Фридрихом стены Милана были восстановлены при помощи византийского императора. Особенно деятельны были его сношения с Генуей, Пизой и Венецией, которая под угрозой немецкой опасности снова обратилась к Византии. Но Мануил, может быть, желая из-за недостатка средств воспользоваться громадными богатствами венецианских купцов на территории его государства, неожиданно велел арестовать всех находившихся в Византии венецианцев и конфисковать их имущества. Возмущенная Венеция отправила против Византии флот, который, однако, благодаря эпидемии должен был вернуться без большого успеха. По всей вероятности, при жизни Мануила добрые отношения между Венецией и Византией восстановлены не были.
Желая ответить на византийскую политику в Италии тем же, Фридрих Барбаросса вступил в сношения с самым опасным врагом Византии на востоке, с Иконийским султаном Кылыч-Арсланом, и убеждал последнего напасть на греческую империю, в надежде, что малоазиатские затруднения отвлекут Мануила от европейских дел.
Между тем, ситуация в Малой Азии становилась все более угрожающей. В Киликии, которая была завоевана Иоанном Комнином, вспыхнуло восстание под предводительством Тороса. Две армии Мануила, посланные против Тороса, потерпели поражение. Ситуация стала еще более тревожной, когда Торос вошел в союз со своим бывшим врагом, князем антиохийским Вено Шатийонским. Они выступили против греков вдвоем. В то же самое время Рено осуществил успешный морской набег на Кипр. Мануил прибыл в Киликию лично. Его прибытие оказалось столь неожиданным, что Торос едва не попал в плен и бежал. В 1158 году Мануил снова стал хозяином положения в Киликии. Торос подчинился императору и был им прощен. Теперь настала очередь Антиохии.
Рено Шатийонский, понимая, что он не в состоянии противостоять византийским войскам, решил добиться прощения Мануила. Император был в Мопсуестии (Мамистра крестоносцев) в Киликии. Рено «появился там как проситель перед Великим Комнином». Далее разыгралась самая унизительная сцена. С голыми ногами, он пал ниц перед императором и протянул ему рукоять своего меча, отдавая себя в его распоряжение. В то же время, как пишет Гийом Тирский, «он кричал о прощении и кричал так долго, что все почувствовали тошноту от этого и многие французы стали его презирать и осуждать». Здесь же присутствовали послы от большинства восточных народов, включая отдаленных абасгов (абхазов) и иберов и все находились под сильным впечатлением. «Эта сцена сделала латинян презираемыми во всей Азии». Рено признал себя вассалом империи, так что позже (в 1178—1179 гг.) «некто Роберт был послан ко двору Генриха II, короля Англии, послом от двух стран — Византии и Антиохии». Король иерусалимский Балдуин III лично прибыл в Мопсуестию, где в лагере Мануила он был с почестями принят императором. Однако Балдуин был вынужден заключить с ним договор с обязательством поставлять императору вооруженные силы. Евстафий Фессалоникийский в своей речи, посвященной Мануилу, упоминает короля, который «прибежал к нам из Иерусалима, изумленный славой и деяниями императора и признавая издалека его величие».
Затем, в апреле 1159 г. Мануил торжественно вступил в Антиохию. Эскортом за ним шли пешком и без оружия Рено Шатийонский и другие латинские князья. Король иерусалимский ехал на лошади, но тоже без оружия. Император следовал по улицам, украшенным коврами, драпировками (hangings) и цветами под звуки труб и барабанов и пение гимнов к собору, ведомый патриархом Антиохийским в его патриарших одеждах. Восемь дней императорские штандарты реяли над городскими стенами.
Подчинение Рено Шатийонского и вход Мануила в Антиохию в 1159 году знаменовали триумф византийской политики по отношению к латинянам. Это был результат более чем шестидесяти лет усилий и борьбы. Несмотря на многие трудности и войны, византийские императоры «никогда не упускали из вида проблему антиохийского княжества, проблему, поставленную во время первого Крестового похода и с того времени никогда не решенную».
В церкви Рождества в Вифлееме сохранилась надпись, датированная 1169 годом, текст которой гласит: «Эта работа была завершена художником и мозаистом Эфраимом в царствование императора Мануила Багрянородного Комнина и в дни Великого короля иерусалимского Амори, и в дни святейшего епископа святого Вифлеема в год 6677, индикта второго». Связь имени Мануила с именем Амори может указывать, что известного рода сюзеренитет греческого императора был установлен и над иерусалимским королем.
Что касается взаимоотношений Мануила с мусульманскими лидерами (princes), то он и Кылыч-Арслан несколько лет имели дружеские отношения и в 1161—1162 гг. султан даже приезжал в Константинополь, где ему был устроен торжественный прием императором. Этот прием детально описан в греческих и восточных источниках. Султан провел в Константинополе восемь дней. Все сокровища и богатства столицы были нарочито показаны знаменитому гостю. Ослепленный блеском дворцового приема, Кылыч-Арслан даже не рискнул сесть рядом с императором. Турниры, скачки и даже морской праздник с демонстрацией знаменитого «греческого огня» были организованы в честь султана. Дважды в день еда приносилась ему на золотой и серебряной посуде и затем не забиралась, а оставлялась в распоряжении гостя. Однажды, когда император и султан обедали вместе, вся посуда и украшения стола были предложены Кылыч-Арслану в качестве подарка.
В 1171 году король иерусалимский Амори I прибыл в Константинополь и был торжественно встречен Мануилом. Гийом Тирский оставил детальное описание этого визита. Это был расцвет славы и могущества Мануила на Ближнем Востоке.
