Дикие родичи наших лабораторных любимцев все эти 85 лет жили своей жизнью. Они продолжали колонизацию кишечников и тоже эволюционировали. Бактерии, населяющие наши внутренности сегодня, не идентичны тем, что обитали в человеческом кишечнике в 1920 г. И причина значительной части происшедших с кишечной палочкой изменений — мы сами.
Самый очевидный способ, при помощи которого мы заставили E. coli измениться, заключается в том, что мы стали бороться с инфекциями при помощи лекарств. E. coli, как и другие бактерии, отозвалась на наши лекарства стремительным, почти взрывным развитием. Сегодня кишечная палочка способна сопротивляться лекарствам, которые в прежние времена без труда расправились бы с ней. Ученым приходится затрачивать кучу усилий в поисках новых лекарств взамен тех, что перестали действовать, и нет никаких оснований ожидать, что у E. coli и у других бактерий не появится резистентность и к ним.
Пока ученые наблюдают, как E. coli эволюционирует в лабораторных условиях, человечество в целом наблюдает за ходом грандиозного незапланированного эксперимента по эволюции E. coli, охватившего всю планету. Подобно лабораторным экспериментам, появление любого резистентного штамма E. coli снабжает нас новой информацией о механизмах эволюции. Резистентность может развиться обычным путем — через случайные мутации и естественный отбор. Но в некоторых отношениях E. coli не укладывается в традиционную схему. Ряд исследователей считает, что ход эволюции E. coli свидетельствует о том, что в зависимости от внешних условий микроорганизм может изменять направленность своих мутаций. И если теория Дарвина основана на представлении о том, что любые организмы наследуют свойства от своих непосредственных предков, то E. coli позаимствовала значительную часть резистентности к антибиотикам у других видов бактерий. Похоже, что бактерии способны запросто обмениваться генами, как визитными карточками. Значение этих открытий не ограничивается тем, что, изучая их, мы попытаемся понять, как бороться с резистентными патогенными микроорганизмами. Не исключено, что именно эти силы формировали жизнь на Земле на протяжении последних 4 млрд лет.
Эпоха антибиотиков началась внезапно, но перед ней была разыграна долгая медленная прелюдия. Традиционные целители давно знали, что плесень способна залечивать раны. В 1877 г. Луи Пастер обнаружил, что можно остановить распространение возбудителя сибирской язвы посредством введения «обычных бактерий». Никто не знал, что именно делают обычные бактерии с бактериями сибирской язвы и каким образом умудряются остановить их распространение, но название было дано: «антибиоз» — антагонистические отношения видов, при которых один организм негативно влияет на другой (или оба негативно влияют друг на друга).
В 1928 г. шотландский бактериолог Александер Флеминг открыл вещество, способное убивать бактерии. Как‑то раз он обнаружил, что одна из чашек Петри в его лаборатории заражена плесенью. Флеминг обратил внимание на один любопытный факт: вблизи плесени бактерий не было. Он провел кое — какие эксперименты и выяснил, что плесень, хотя и способна остановить распространение бактерий, не действует на человеческие клетки. Флеминг выделил синтезируемый плесневыми грибками антибиотик и назвал его пенициллином.
Поначалу пенициллин не произвел на медиков особенного впечатления — да и действительно выглядел как лекарство не слишком многообещающе. С одной стороны, Флеминг мог извлекать его из плесени лишь в крохотных количествах. С другой — вещество оказалось довольно неустойчивым и не могло долго храниться. Понадобилось десять лет, чтобы пенициллин проявил все свои возможности. Говард Флори и Эрнст Чейн из Оксфордского университета придумали, как заставить грибок производить больше пенициллина, и получили его в достаточном для испытаний на мышах количестве. Они заразили мышей стрептококком и ввели некоторым из них пенициллин. Все мыши, которым были сделаны инъекции, выжили, остальные погибли. В 1941 г. Флори и Чейн убедили американские фармацевтические компании принять на вооружение их технологию получения пенициллина и начать его производство в промышленном масштабе. Всего через три года, в 1944 г., раненых солдат союзных войск вылечивали от инфекций, которые лишь годом раньше наверняка убили бы их. Следующие несколько лет были отмечены появлением множества других антибиотиков, в основном выделенных из грибов и бактерий.
Ученые выяснили, что антибиотики убивают бактерии по — разному. Некоторые действуют на ферменты, участвующие в репликации ДНК. Другие, такие как пенициллин, мешают строительству муреинового мешка, из которого формируется оболочка E. coli и других бактерий. Прорехи в мешке приводят к тому, что содержимое микроорганизма, находящееся под высоким давлением, вырывается наружу, и тот лопается. Разумеется, количество антибиотиков, выделяемых разными живыми организмами, ничтожно, но фармацевтические компании начали производить их в невероятных объемах. Они либо выращивали грибы и бактерии в огромных биореакторах, либо синтезировали лекарственные препараты искусственным путем. Чтобы произвести антибиотик, содержащийся в одной- единственной таблетке, потребовалась бы работа миллиардов микроорганизмов. В такой концентрированной форме антибиотики оказывали поразительное действие на болезнетворные бактерии. Они не просто ослабляли инфекции. Они помогали полностью от них избавиться, причем почти без клинически значимых побочных эффектов. Казалось, что война против инфекционных болезней внезапно превратилась в увеселительную прогулку.
Но даже в те дни, счастливые дни первых побед, видны были признаки будущих проблем. В какой‑то момент Флори и Чейн обнаружили, что их плесневые культуры подверглись вторжению E. coli. Эти бактерии сумели выжить в пенициллиновом бульоне, потому что обзавелись ферментом, способным разрезать молекулу антибиотика на беспомощные фрагменты.
С началом широкого применения пенициллина микробиологи получили возможность наблюдать, как мутирует E. coli. В 1943 г. Дельбрюк и Лурия показали, что именно мутации спонтанно делают E. coli устойчивой к вирусам. В 1948 г. генетик югославского происхождения Милислав Демерец показал, что с антибиотиками происходит то же самое. Он разводил резистентные штаммы E. coli и патогенного микроорганизма Staphylococcus aureus. Оба вида по мере накопления мутаций становились все более резистентными. В том же году, когда Демерец опубликовал свои результаты, врачи сообщили, что при стафилококковой инфекции пенициллин уже не всегда помогает.
Эти тревожные открытия никак не повлияли на распространение антибиотиков, которые применялись все шире и шире. Сегодня человечество потребляет более 10 000 т антибиотиков в год. По некоторым оценкам, до 1/3 рецептов на антибиотики выписывается необоснованно — реально они не нужны. Так, врачи часто прописывают антибиотики при вирусных инфекциях, хотя в этом случае они попросту бессильны. Фермеры, стремясь увеличить привесы, кормят антибиотиками скот. Но стоимость антибиотиков зачастую выше, чем получаемая от продажи этого мяса прибыль.
Развивались антибиотики, развивалась и резистентность к ним. Многие лекарственные препараты, бывшие когда‑то смертельно опасными для бактерий, сегодня бесполезны. История E. coli вполне типична. Ее резистентные штаммы впервые были зарегистрированы в 1950–е гг. Поначалу лишь небольшая часть E. coli могла противостоять действию какого‑то конкретного антибиотика, но с течением времени резистентные бактерии попадались все чаще. Еще несколько лет — и уже большинство бактерий могло без труда противостоять действию этого лекарства. По мере того как одно лекарство переставало помогать, врачи меняли его на другое, более сильное, с более неприятными побочными эффектами, или на недавно открытый препарат. А еще через несколько лет и это лекарство начинало отказывать. Вскоре появились штаммы E. coli, способные противостоять сразу многим антибиотикам.
У E. coli много способов борьбы с антибиотиками. Так, Флори и Чейн обнаружили, что в ее арсенале имеются секретные ферменты, способные резать пенициллин на безвредные фрагменты. В других случаях белковые молекулы E. coli изменяют форму, так что антибиотикам становится трудно связываться с ними. Бывает и так, что E. coli при помощи особых насосов избавляется от антибиотиков, выбрасывает их из себя. Для каждого волшебного снаряда, который наука припасла для E. coli, бактерия придумала не менее волшебную броню.
Лягушачья кожа
E. coli приобрела резистентность к антибиотикам практически полностью в «дикой природе», вне поля зрения ученых. Это происходило не в лабораторных колбах, где исследователи могут отслеживать каждую мутацию от поколения к поколению. Ее колбой был весь огромный мир.
