Суровые условия путешествия через Малую Азию армии Селима, чтобы вступить в бой с шахом Исмаилом, истощили его войска, продовольствия поступало мало, и неспособность догнать Исмаила спровоцировала недовольство. Несмотря на правовое решение, оправдывающее кампанию, в рядах османов поднялся ропот, что неправильно сражаться с братьями мусульманами. Янычары, которые никогда не пытались скрыть свое недовольство, были готовы к немедленному мятежу и расстреляли шатер султана, когда стояли лагерем к северу от озера Ван. Вскоре Селим узнал, что силы шаха Исмаила сосредоточены в Чалдыране (Чалдыранской долине), расположенном к северо-востоку от озера; перспектива близкого сражения успокоила янычар. В битве, произошедшей 23 августа 1514 года, Исмаил выставил 80 000 конных лучников, многие из которых были набраны из племен, покорить которые и было целью Селима, включая Дулкадир и Караман. Силы Селима насчитывали около 100 000 воинов, 12 000 из которых были вооруженные мушкетами янычары. У Исмаила не было не только мушкетов, но и пушек, которых у османов было 500, соединенных цепью, чтобы помешать наступлению Сефевидов. Обе стороны понесли в битве большие потери, особенно среди верховного командования. Одна из жен Исмаила была захвачена и отдана османскому государственному чиновнику, в то время как сам Исмаил бежал с поля боя сначала в Тебриз, а затем на юго-восток. Селим преследовал его до самого Тебриза, куда прибыл 6 сентября, и разграбил город. Было не по времени холодно; возможно, Селим планировал остаться в регионе с намерением сразиться будущей весной, но османские войска, включая всадников из провинций, отказались зимовать на востоке, и он был вынужден повернуть назад к Амасье.
Чтобы успокоить ропот недовольных в армии, нужны были козлы отпущения. Ими стали великий визирь Херсекзаде Ахмед-паша, сделавший длительную карьеру на османской правительственной службе, с тех пор как его привезла с его родины Боснии армия Мехмеда II в 1474 году. Он был смещен, и его место занял второй визирь Дукакинзаде («Сын дука») Ахмед-паша — его отец был албанским дворянином, — который вскоре был казнен за участие в бунте янычар в Амасье, вспыхнувшем в начале 1515 году с целью не допустить еще один поход на восток; Дукакинзаде также подозревался в переписке с Алаюдцевле, правителем Дулкадира. Алаюддевле отказался присоединиться к османам в войне против Исмаила, и войско Дулкадира сражалось под Чалдыраном с шахом Сефевидов, посылавшем кызылбашей на помощь Алаюдцевле в нападениях на османской границе, чтобы отрезать подвоз продовольствия Селиму. Селим решил положить конец существованию Дулкадира. На этот раз мамлюки не могли помочь Алаюдцевле. Дулкадир потерпел поражение от армии Селима в июне 1515 года, и дорога на Сирию и Египет открылась для османов.
На волне чалдыранского похода убежище кызылбашей Кемах (Камакх) на Евфрате к юго-западу от Эрзинджана попало в руки османов, как и стратегический город Диярбакыр на реке Тиф. Привеченные на сторону Селима авторитетом победы в Чалдыране вожди курдских племен региона выгнали офицеров и чиновников Исмаила с гор юго-восточной части Малой Азии, и, когда окрепла власть Селима над пограничными территориями, сфера османского влияния простиралась на востоке до границы Эрзинджан — Диярбакыр и на север современного Ирака. Одновременное распространение политики «закрытых фаниц» практически отрезало Тебриз от округа кызылбашей, и центр тяготения земель Сефевидов волей обстоятельств сместился к востоку, к неудобству огузо-туркменских сторонников Исмаила.
Но Селим не мог позволить себе почивать на лаврах. Возникли новые проблемы, касающиеся верности его собственных войск. Военачальник из Амасьи написал письмо с жалобой на то, что из-за плохих экономических условий в области земельные наделы, выделенные всадникам провинции Рум для их содержания, настолько обеднели, что существует угроза того, что они не смогут принять участие в походе. До установления османского контроля над другими государствами Малой Азии кавалеристам было разрешено посылать вместо себя заместителя, который бы сражался вместо него, теперь же османские законы требовали личного участия. Более того, право на землю, которое прежде передавалось по наследству, теперь даровалось по воле султана. Эти перемены, писал военачальник, были причиной серьезного недовольства.
Три последовательных царствования не смогли принести стабильность в жизнь всадников из провинций, которые были таким важным компонентом армии в битве и сельского общества в мирное время. Ученые не пришли к единому выводу о том, как далеко султан Мехмед II зашел в выполнении политики перераспределения земельных наделов местных малоазийских родов в пользу нового поколения всадников, рожденных в христианских семьях, но кажется, что эта тенденция началась в его правление. Баязид II изменил действия своего отца на прямо противоположные, вернув земли прежним владельцам и в результате этого вызвав вражду тех, к кому благоволил Мехмед. Селим продолжил политику деда по подрыву локальных связей, сделав султана основным источником щедрости. Например, в провинции Караман он пожаловал всадников, привезенных из Румелии для того, чтобы разрушить старый порядок династийных и племенных связей, поскольку они оказались более сильным средоточием преданности, чем новый имперский порядок, который он намеревался установить. Льготы, которые были предоставлены крестьянству, такие как сохранение в провинции Рум законов, восходящих ко времени Аккоюнлу, не распространялись на местную провинциальную кавалерию, реформы Селима лишь усилили неопределенность.
После поражения при Чалдыране Исмаил полагал, что Селим вернется весной для продолжения кампании, и его беспокойство усиливалось из-за продолжавшихся нападений узбеков на востоке. Селим отказался принять предложение мира от Исмаила, арестовав и заключив в тюрьму несколько послов Сефевидов (включая высшее духовное лицо в Азербайджане), которые приезжали к его двору в качестве просителей. Исмаил стал искать союзников среди христианских государств, но никто не хотел слышать его призывы. У Венеции были теплые отношения с Исмаилом с начала века, но венецианцы продлили свое соглашение с османами в 1513 году и отказались предоставить помощь. Сын Джема Мурад продолжал жить на острове Родос после непродолжительного пребывания там его отца в 1482 году, но никогда не выдвигал себя в качестве претендента на османский трон; словно для того, чтобы особо это подчеркнуть, он принял католицизм. И все же Исмаил требовал от рыцарей его выдачи. В 1510 и 1513 годах Исмаил не сумел заинтересовать Афонсо де Албукерка, вице-короля Индий и творца португальской экспансии в Индийском океане, нападением на их общего врага — мамлюков; он снова обратился к португальцам после Чалдырана, и Албукерк прислал две маленькие пушки и шесть аркебуз — едва ли даже символический жест. Обращения к Венгрии, Испании и папе были отвергнуты.
У османов было множество причин для того, чтобы попытаться завоевать Сирию и Египет, и стало ясно, что пришло время действовать. До Чалдырана мамлюкский султан Кансух аль-Гаури, желая оставить за собой право выбора, отказался участвовать в союзе с Селимом против Исмаила; после Чалдырана в 1515 году он не согласился заключить договор с Исмаилом против османов. До Чалдырана отношение Селима к мамлюкам было примиренческим; после Чалдырана аннексия османами Дулкадира оставила мамлюков незащищенными перед прямым нападением, и султан мог отважиться на открытую агрессию. Он оскорбил мамлюков, назначив племянника и соперника Алаюдцевле Али-бея правителем новой провинции Дулкадир, и отправил голову Алаюдцевле в Каир.
Дипломатия между великими державами Среднего востока была сложным делом. Шпионы и агенты османов, мамлюков и Сефевидов были в равной степени задействованы в бесконечной игре по распространению пропаганды и дезинформации. В 1516 году армия Селима снова выступила на восток из Стамбула, проведя зиму в подготовке к тому, что со всей очевидностью замышлялось как большая кампания. Кансух аль-Гаури полагал, как и сам Исмаил, что наступление будет направлено против последнего. Современные исследователи разошлись во мнениях, действительно ли Селим намеревался выступить в поход против Исмаила в 1516 году и лишь изменил направление, когда уже сильно продвинулся. Кампания Селима 1514 года была трудной, а его войско мятежно, кроме того Исмаил был совершенно унижен поражением при Чалдыране и не мог более поддерживать свои претензии на старшинство в исламском мире.
Софистика османов достигла апогея в письме от Хайр Бака, мамлюкского чиновника в Алеппо, который послал новости Кансуху аль-Гаури в апреле 1516 года, вероломно утверждая, что Исмаил, вторгнувшись на османскую территорию во главе большой армии, изгнал недавно установленный гарнизон Диярбакыра, расположенный вблизи границы с мамлюками. Это побудило Кансуха аль-Гаури выступить в Алеппо, чтобы самому увидеть, что там происходит — передвижение, которое Селим лицемерно расценил как провокацию. Но мамлюки, будучи мусульманами суннитами и хранителями святынь в Мекке и Медине, едва ли могли быть названы еретиками, даже в интересах османской политики, так что кампанию против них было труднее оправдать, чем походы против Сефевидов и их сторонников кызылбашей. Хотя очевидность интриг Кансуха аль-Гаури и Исмаила была доказана, османские религиозные круги согласились поддержать кампанию против мамлюков на том основании, что «кто помогает еретикам, тот сам еретик» и что сражение против них можно считать священной войной. Селим не собирался позволить слабости повода отклонить его от цели; османские летописцы, возможно потому, что они сознавали, насколько ситуация спорна с канонической точки зрения, взяли на себя труд подчеркнуть, что поход был направлен против «еретиков» Сефевидов, а не против суннитов-мамлюков.
