Вооружившись религиозным заключением, которого он добивался, Селим выступил на юг из Малатьи в Сирию, и османская и мамлюкская армии встретились к северу от Алеппо на Дабикском поле (Мардж-Дабик) 24 августа 1516 года. За несколько часов битва была закончена. Хотя мамлюкская армия была, вероятно, такой же многочисленной, как и армия Селима, они только-только начали пользоваться порохом и имели мало огнестрельного оружия для встречи с османскими пушками и мушкетами. Паника началась в войсках, когда Кансух аль-Гаури бежал с поля боя, его бегство означало конец более чем 250-летнего господства мамлюков в Сирии. Переход на сторону османов мамлкжских сил под командованием Хайр Бака, теперь правителя Алеппо, был еще одним определяющим фактором в этой решающей битве: коварство османов снова очевидно, поскольку оказалось, что Хайр Бак некоторое время был агентом султана. Кансух аль-Гаури не уцелел, но обстоятельства его смерти неясны.
Жители Алеппо не питали любви к мамлюкам и обрадовались известию о наступлении османов; армия Селима не встретила сопротивления по мере продвижения на юг к Дамаску, который сдался. В первую пятницу священного месяца рамадан был устроен молебен во имя султана Селима в самой большой городской мечети Омейядов, построенной в начале VIII века. Таким образом новый османский правитель Сирии объявил миру о своей победе. Селим и его советники поначалу сомневались, должна ли армия направиться далее в Каир: подходящее для наступлений время подходило к концу, а столица мамлюков была расположена далеко через пустыню. Тем не менее было очевидно, что завоевания, сделанные в Сирии, не будут в безопасности, если Египет останется в руках мамлюков, и поэтому Селим принял совет тех, кто стремился продолжить исключительно успешную кампанию. В Каире среди знати были разногласия по поводу того, прислушаться ли к призыву Селима сдаться. Туман-бей, новый султан мамлюков, был за то, чтобы прийти к соглашению с Селимом, но в споре победила партия войны; в битве к югу от Газы армия мамлюков под командованием смещенного мамлюкского правителя Дамаска Джанбарди аль-Газали была подавлена огнем и тактикой. По пути на юг султан Селим посетил священные места мусульман в Иерусалиме, городе, который, будучи также священным для христиан и евреев, является третьей из самых почитаемых святынь в исламе — согласно некоторым традициям, место, где пророк Мухаммед взошел на небо. Через неделю после выхода из Дамаска, 23 августа 1517 года османская армия победила мамлюков при Райданийе неподалеку от Каира. Как и Сефевиды в Чалдыране, мамлюки полагались на мобильных конных лучников, которые не могли противостоять артиллерии и мушкетам османов. Селим вошел в Каир двумя днями позже, чтобы столкнуться с ожесточенным сопротивлением, которое его войска смогли преодолеть лишь с большими потерями с обеих сторон. Мамлюкские военачальники бежали на другой берег Нила и оставались на свободе около двух месяцев. Туман-бей был схвачен и приведен к Селиму 31 марта; он был убит, а его тело повешено на воротах города для всеобщего обозрения. Только тогда османский султан смог считать Каир своим, а империю мамлюков уничтоженной.
Завоевание Селимом мамлюкских владений сместило центр тяжести османской империи к востоку, культурно и географически. Теперь он был правителем арабских земель, на которых зародился ислам, и впервые в своей истории население империи оказалось преимущественно мусульманским. Селим, со всей очевидностью, не был самым успешным исламским правителем своего времени. Он завоевал трон в борьбе с ересью кызылбашей и, в связи с этим, усилил идентификацию османов в политическом и идеологическом смыслах с помощью религиозной ортодоксальности. Победа над мамлюками сделала его хранителем священных мест Мекки и Медины и гарантом паломнических маршрутов, по которым правоверные мусульмане путешествовали в места, связанные с жизнью пророка Мухаммеда в течение более восьми столетий. Обладание этими местами, священными для исламской традиции, могло придать османской династии еще больше легитимности. Неожиданное преобладание мусульман в переделах империи окончательно склонило османов к более полному принятию традиционных исламских обычаев арабских земель. Как было недавно отмечено: «вопрос о том, кто кого завоевал, является спорным».
До разграбления монголами в 1258 году и убийства калифа аль-Мустаина из династии Аббасидов, правившей в течение пяти веков, Багдад был центром исламского халифата. В 1260 году мамлюкский генерал Байбарс привез наследника Аббасидов в Каир, но с тех пор халифат уже давно утратил свой религиозный авторитет, которым обладал в те дни, когда исламские правители должны были обращаться к халифу за узакониванием своего правления. Каирские халифы утратили могущество и сохранили лишь крупицу своего былого влияния. Мамлюки использовали их как часть церемониала престолонаследия, а их титулы были присвоены исламскими правителями в качестве инструмента по установлению собственной легитимности. Титул халифа, например, использовался периодически османскими султанами со времен Мурада II, но скорее в риторическом смысле, чем как открытое политико-правовое притязание верховной власти над мусульманским сообществом. Селим, безусловно, не выдвигал никаких претензий на использование того, что осталось от священной власти этого поста; последний халиф аль-Мутаваккил был сослан в Стамбул, где оставался до правления сына Селима Сулеймана. С течением времени проблема халифата стала занимать османских интеллектуалов, но истории о том, что состоялась официальная передача этого поста Селиму, когда он завоевал Каир, не были в ходу до XVIII века, когда было необходимо противостоять попыткам русских защитить османских христиан с помощью претензий на духовную власть османов над российскими мусульманами.
После завоевания Селимом Египта и Сирии стало проще осуществлять торговую блокаду Ирана. Несмотря на запрет Селима, купеческие караваны обходили ее, приходя из Ирана на территорию мамлюков и оттуда отправляя товары на Запад морем. После завоевания торговые пути мамлюков, как сухопутные, так и морские, попали под непосредственный контроль османов. Но это был сомнительный повод для радости, на самом деле экономики и Сефевидов и османов страдали от блокады: шелк, который везли по торговым путям, был двигателем иранской экономики, а Бурса — основной рынок сбыта товара находился в Османской империи. Нехватка также остро ощущалась в Италии, конечном рынке, где шелк был в большой цене и где доходы от торговли были жизненно важны для экономик городов-государств. Депортация была еще одним орудием, которое Селим использовал в торговой войне с Сефевидами. Иранская община в недавно ставшем османским городе Алеппо, торговом центре, на рынках которого продавался шелк из Ирана, особенно венецианским купцам, по подозрениям в поддержании контактов с шахом Исмаилом была переселена в Стамбул в 1518 году, как до этого иранская община Бурсы.
Завоевание земель мамлюков сулило престиж и геополитические преимущества, а также открывало новые перспективы османской экспансии. Теперь у Селима был маршрут к Красному морю, и начался новый период соперничества с португальцами в Индийском океане. В период своего расцвета в XIV и XV веках государство мамлюков было таким же величественным, как и османское, благодаря доходам от контроля за торговлей специями с Востока и налогам, взимаемым с местного риса, сахара и хлопка; все эти сокровища теперь наполняли денежные сундуки османского султана. Ошеломительное поражение шаха Исмаила при Чалдыране в 1514 году нейтрализовало племена на юго-восточном фланге османов, и многие из них подчинились власти османов, заново перекроив политическую карту региона. После поражения своего сторонника кызыл-баши были на некоторое время усмирены, но их полное подавление продолжало оставаться важной заботой османской внутренней политики в течение XVI века.
Селим отбыл из Каира в сентябре 1517 года и неспешно направился на север. Когда посланник шаха Исмаила прибыл в Дамаск с богатыми дарами, выражавшими надежду его господина на мир, он был казнен. В мае 1518 года армия Селима шла к Евфрату, по-видимому направляясь к Ирану, но затем без предупреждения повернула на запад и вернулась в Стамбул. Соображения для смены курса неизвестны, но на это решение, возможно, повлияли недовольство войск перспективой еще одной кампании против Ирана или сомнения в том, что приготовлений достаточно для того, чтобы осуществить подобную операцию.
Наблюдатели гадали, что Селим предпримет в следующую очередь. После аннексии земель мамлюков его соседи на западе опасались, что теперь он развернет свое наступление против них. В то же время, завоевание Сирии дало им повод самим перейти к активным действиям, святыни христианского мира в Вифлееме и Иерусалиме попали в руки османов. Хотя христианские священные места находились в руках мусульман с VII века, не считая перерыва между 1099 и 1244 годами, когда ими владели крестоносцы, османы были гораздо более опасны для Запада, чем мамлюки, и их обладание святынями подхлестнуло усилия папы Льва X по организации крестового похода. Он поручил своим кардиналам подготовить отчеты, и они ответили в ноябре 1517 года, что альтернативы крестовому походу нет, когда целью врага является уничтожение христианства. Король Франции Франциск I и император Священной Римской империи Максимилиан I высказали свои точки зрения: Максимилиан полагал, что необходим пятилетний мир во всей Европе, прежде чем можно будет говорить о крестовом походе. В 1518 году в соответствии с этим папа провозгласил, что принцы христианского мира должны отказаться от распрей, которые так часто в прошлом не позволяли им действовать сообща против османов.
