Суда вышли из Плимута 2 октября 1567 года. На африканском берегу Xокинс воспользовался войной между негритянскими племенами. Он помог одной из сторон победить своих противников, а в награду ему отдали всех пленных (около 500 негров). Кроме того, была захвачена португальская каравелла, которой дали новое название «Божье благословение». В марте 1568 года суда Xокинса с живым товаром добрались до Антильских островов. Два судна – «Юдифь» и «Ангел» – он отправил торговать рабами к берегам Колумбии, а сам с остальными направился к побережью Венесуэлы (тогда приморские области этих стран назывались Новой Андалузией).
В небольшой гавани Рио-де-ла-Ача испанцы отказались от торговли и встретили Дрейка огнем орудий, но он не ушел с якорной стоянки. Через некоторое время туда подошел Xокинс, которому так и не удалось реализовать живой товар. Несчастные невольники, запертые в трюмах, гибли один за другим. Xокинс высадил десант в составе 200 моряков и опустошил Рио-де-ла-Ача. Жители успели убежать в окрестные леса. Xокинс отправил к ним своего посланника, который передал последнее требование пирата: если у него не купят всех черных рабов по сходной цене, то он сожжет город. Пришлось местным плантаторам согласиться и забрать оставшихся в живых невольников.
В Мексиканском заливе английские суда попали в сильный шторм. Особенно пострадал старый «Иисус из Любека». Xокинс направился в порт Сан-Xуан-де-Улоа, находившийся в 15 милях к югу от города Вера-Круз, из которого вывозилось в Испанию серебро, добываемое в рудниках Мексики. Через два дня в порт зашла испанская эскадра из 13 кораблей, предназначенная для охраны испанских судов, перевозивших из Америки в Испанию золото и серебро. Испанскую эскадру возглавлял новый вице-король Мексики Мартин Энрикес.
В порт были стянуты испанские войска, и испанцы попытались захватить английские корабли, несмотря на подписанное Xокинсом с вице-королем соглашение об обеспечении безопасности англичан и возможности их свободного ухода из гавани. Англичанам удалось орудийным выстрелом взорвать пороховой погреб на испанском вице-адмиральском корабле. При этом погибло до 300 испанцев. В маленькой гавани (шириной всего в полмили) шел бой между 20 кораблями. У англичан были потоплены «Ангел» и «Ласточка». Судно «Божье благословение» было сильно повреждено. Корабль зажгли и направили в сторону испанских судов. Испанцы потеряли четыре корабля.
Большой ущерб испанцам нанесла артиллерия «Иисуса», которой командовал сам Xокинс. Во время особенно ожесточенного обстрела он послал своего слугу за пивом. Выпив пива из серебряного кубка, Xокинс поставил его на ограждение фальшборта. И кубок был сбит испанским ядром. Xокинс крикнул своим артиллеристам:
– Ничего не бойтесь! Бог, который спас меня от этого выстрела, избавит нас и от этих предателей и негодяев.
«Иисус из Любека» почти тонул от многочисленных попаданий испанских ядер. Xокинс приказал «Юдифи» и «Миньону» подойти вплотную к флагману, чтобы забрать людей и перебросить ценные грузы. Когда работы по перегрузке были в разгаре, англичан атаковали два испанских брандера (частные торговые суда, заполненные горючими и зажигательными материалами). Xокинс понял, что «Иисуса» ему не спасти, и решил уходить на «Юдифи» и «Миньоне».
В результате только «Юдифь» и «Миньон» сумели вырваться из порта, а остальные английские суда затонули. Xокинс возглавил экипаж «Миньона», а Дрейк повел на восток «Юдифь». Затем суда потеряли друг друга в океане. Дрейк благополучно возвратился в Плимут только в январе 1569 года; судно было в хорошем состоянии, на его борту находилось 65 моряков. На «Миньоне» при уходе из Сан-Xуан-де-Улоа находилось 200 моряков и очень мало продовольствия. 100 человек добровольно остались на американском берегу, чтобы остальные все же сумели добраться до Англии. Из высадившихся лишь двоим через много лет удалось возвратиться на родину, остальные были схвачены испанцами и погибли в застенках инквизиции.
Xокинс на «Миньоне» добрался до берегов Англии через четыре месяца и прибыл в Плимут через пять дней после прихода Дрейка. Из-за голода и цинги на «Миньоне» остались в живых только 15 моряков. Всю свою жизнь Дрейк вспоминал о коварстве вице-короля Мексики и не мог простить испанцам нарушения соглашения, что привело к гибели многих англичан экспедиции Xокинса.
Отомстить испанцам за коварство и нарушение соглашения хотел и Xокинс, для чего стал двойным агентом. С согласия английского правительства он оказался участником заговора против королевы Елизаветы. Заговорщики хотели сделать английской королевой королеву Шотландии Марию Стюарт, находившуюся в заточении в Англии. И испанский посол в Англии, и испанский король Филипп II поверили в искренность Xокинса, который обещал своими 16 кораблями охранять подступы к Испанской Америке от пиратов всех национальностей. За свои услуги Xокинс просил освободить его матросов из испанских тюрем и возместить ему все расходы. К концу августа 1571 года его матросы были освобождены и отправлены на родину, получив по 10 дукатов каждый, а Xокинс получил от испанцев 40 тысяч фунтов стерлингов. Он вошел в такое доверие к испанскому послу, что тот сообщал ему обо всех обстоятельствах заговора против Елизаветы. Ясно, что эти сведения сразу же передавались Xокинсом английскому правительству. Ясно и то, что заговор был раскрыт, но испанцы так и не узнали о роли Xокинса в провале заговора.
Дрейк задумал нанести удар по испанцам в «сокровищнице мира», то есть в Испанской Америке. А пока 25-летний Фрэнсис 4 июля 1569 года женился на 17-летней Мэри Ньюмен, дочери моряка.
Вскоре после свадьбы Дрейк отправился в плавание (по заданию английских властей) на снаряженном королевой судне вдоль берегов Африки с разведывательными целями и для каперских операций. Он вернулся в Англию с богатой добычей, десятую часть которой передал королевской казне, а также с новыми, более точными картами района плавания. Об этом секретном плавании, происходившем в конце 1569 – начале 1570 года, никаких точных документов не сохранилось. По другим сведениям, в этом плавании принимали участие два корабля – «Лебедь» и «Дракон», – и оно осуществлялось на средства адмирала Винтера.
В следующем году Дрейк еще раз отправился в Карибское море. Он решил ограбить караван с золотом из Перу, который испанцы регулярно отправляли через Панамский перешеек. Высадившись на берег, Дрейк попытался установить добрые отношения с местными индейцами и не грабил их. Он разведывал панамское побережье для будущей экспедиции и нашел укромную бухту, на берегу которой спрятал запас оружия, ядер, пуль и пороха. Дрейк назвал бухту Портом Фазанов, потому что там он увидел множество этих птиц.
24 мая 1572 года Дрейк вышел из Плимута в очередное плавание на запад на двух судах. Флагманское судно «Паша» водоизмещением 70 тонн вел он сам, а «Лебедем» (водоизмещение 30 тонн) командовал его младший брат Джон. На обоих судах было 73 моряка. Суда были неплохо вооружены и имели на борту несколько пинасс, беспалубных парусно-гребных катеров для плавания у берегов и по рекам.
12 июля он достиг Порта Фазанов на побережье Панамского перешейка. На берегу у тайника с оружием он нашел табличку: знакомый ему капитан Гаррет сообщал о том, что испанцы узнали о существовании этой бухты и пребывание в ней стало опасным. Но Дрейк проигнорировал предупреждение и начал возводить на берегу небольшой форт. Неожиданно в бухту зашли три судна – одно пиратское английское и два захваченных этими пиратами испанских судна. Пираты присоединились к экспедиции Дрейка.
20 июля флотилия Дрейка снялась с якоря и поплыла вдоль берега. Не доходя до Номбре-де-Диоса, пираты спустили на воду пинассы и на них приблизились к городу, намереваясь на рассвете атаковать его. Но в это время в бухту, на берегу которой расположился город, вошел испанский корабль. Капитан, заметив пиратов, послал к берегу шлюпку, чтобы предупредить городские власти об этом. Но пираты перехватили ее и высадились на берег.
Часовой у береговой батареи поднял тревогу. Дрейк решил все же атаковать город. Группа пиратов – 16 человек под командой Джона Дрейка и девонширца Джона Оксенгема – направилась к казначейству с целью захвата хранившихся в нем ценностей. А Фрэнсис повел вторую группу из 40 пиратов на рыночную площадь, туда, где были богатые дома и товарные склады. Дрейк приказал бить в барабаны и трубить, чтобы усилить смятение у жителей города.
Испанцы упорно оборонялись. Тем более что за неделю до этого губернатор Панамы прислал в город 150 солдат для защиты горожан от маронов (отрядов беглых негров-рабов). Установив, что пиратов совсем немного, испанцы усилили натиск. Фрэнсис был ранен мушкетной пулей в ногу. Но когда отряд Джона ударил в тыл испанцам, успех стал склоняться на сторону пиратов. Фрэнсис, невзирая на рану, проник в дом губернатора, в подвалах пираты обнаружили большое количество серебра. Во время штурма казначейства, где, по мнению пиратов, хранилось золото, Фрэнсис потерял сознание от потери крови. Англичане спешно отступили к пинассам с ничтожной добычей.