К концу правления Андроника III генуэзская колония в Галате, достигнув крупного экономического и политического влияния, сделалась как бы государством в государстве. Пользуясь почти полным отсутствием флота у Византии, галатские генуэзцы заполнили своими судами все порты Архипелага и захватили всю ввозную торговлю на Черном море и в проливах. По свидетельству Никифора Григоры, таможенные доходы Галаты ежегодно достигали до 200 000 золотых, в то время как Византия с трудом получала с этих сборов едва 30 000 золотых. Понимая всю опасность для Византии со стороны Галаты, Иоанн Кантакузин, несмотря на раздиравшую государство внутреннюю смуту, приступил, насколько позволяли расстроенные финансы страны, к постройке военных и торговых судов. Встревоженные галатцы решили силой сопротивляться замыслам Кантакузина; они заняли господствующую над Галатой возвышенность и построили там стены, башню и различные земельные укрепления. Нападение генуэзцев на сам Константинополь окончилось, однако, для них неудачно. Выстроенные Кантакузином суда вошли в Золотой Рог для борьбы с генуэзцами, которые уже склонялись к миру ввиду силы нового византийского флота. Но неопытность греческих судовых начальников и разразившаяся буря, чем умело воспользовался генуэзский адмирал, привели к тому, что греческий флот был разгромлен, и галатцы после этого с торжеством разъезжали на разукрашенных судах мимо императорского дворца, издеваясь над императорским флагом, снятым с разбитых греческих кораблей. По условиям заключенного с генуэзцами мира спорные высоты над Галатой остались в их руках. Генуэзская Галата стала еще более опасной для Константинополя.
Подобное усиление и до того уже преобладающего влияния генуэзцев при Палеологах не могло не отразиться на положении Венеции, видевшей в Генуе своего главного торгового врага на Востоке. Особенно остро сталкивались интересы этих республик на Черном море и на Меотиде (Азовском море), где генуэзцы утвердились в Каффе (в Крыму, современной Феодосии) и в Тане, у устьев Дона (у современного Азова). Босфор, то есть вход в Черное море, также находился в руках генуэзцев, которые, владея Галатой, устроили на берегу пролива род таможенного пункта, взимавшего торговые пошлины со всех не генуэзских судов, преимущественно венецианских и византийских, направлявшихся в Черное море. Целью Генуи было установить по его берегам торговую монополию. На островах и побережье Эгейского моря интересы Венеции и Генуи также сталкивались.
От немедленного столкновения республики удержала чума 1348 и следующих годов. Страшное моровое поветрие, так называемая «черная смерть», будучи занесена из глубины Азии на побережье Меотиды (Азовского моря) и в Крым, перебросилась, благодаря зачумленным генуэзским торговым галерам, вышедшим из Таны и Каффы, в Константинополь, где унесла, по несколько преувеличенному, вероятно, свидетельству западных хроник, 8/9 или 2/3 населения. Оттуда зараза перешла на острова Эгейского моря и на средиземноморское побережье. Из Византии генуэзские галеры, как рассказывают западные хроники, разнесли заразу по прибрежным городам Италии, Франции и Испании. «Есть нечто невероятное, – замечает M. M. Ковалевский90, – в этом безостановочном странствовании зачумленных галер по средиземноморским портам». Из последних чума распространилась на север и запад и охватила Италию, Испанию, Францию, Англию, Германию и Норвегию. В это время в Италии Боккаччо писал свой знаменитый «Декамерон», который, как известно, начинается «классическим по своей картинности и размеренной торжественности описанием черной смерти» (Веселовский91), когда здоровые люди еще «утром обедали с родными, товарищами и друзьями, а на следующий вечер ужинали со своими предками на том свете» (Боккаччо).
Из Германии по Балтийскому морю и через Польшу чума проникла во Псков, Новгород, Москву, где жертвой ее в 1353 году стал великий князь Симеон Гордый, и распространилась почти по всей России. В некоторых городах, по свидетельству русской летописи, не осталось в живых ни одного человека.
Венеция тем не менее деятельно готовилась к войне. После того как ужасы морового поветрия несколько позабылись, республика св. Марка заключила союз с королем Арагонии, который, имея счеты с генуэзцами, согласился своими нападениями на берега и острова Италии отвлекать силы Генуи и тем самым облегчать действия Венеции на Востоке. После некоторого колебания к арагоно-венецианскому союзу против Генуи присоединился и Иоанн Кантакузин, обвинявший «неблагодарный народ генуэзцев» в том, что они забыли «страх Божий», что они опустошали моря, «как будто бы их обуяла мания грабежа», что они «старались непрестанно беспокоить моря и мореплавателей своими пиратскими нападениями».
Главный бой, в котором приняли участие около 150 кораблей греческих, венецианских, арагонских, генуэзских, произошел в начале пятидесятых годов в Босфоре и не дал решительного результата; обе стороны приписывали себе победу. Сближение генуэзцев с турками-османами заставило Иоанна Кантакузина отказаться от союза с Венецией и примириться с генуэзцами, которым он обещал не помогать впредь Венеции и соглашался расширить генуэзскую колонию Галаты. Однако утомленные войной Венеция и Генуя после нескольких столкновений заключили между собой мир, который, впрочем, продолжался недолго; снова вспыхнула между ними война, которую можно назвать Тенедосской войной.
Тенедос, один из немногих островов Архипелага, остававшихся еще в руках византийских императоров, получил, благодаря своему положению у входа в Дарданеллы, первостепенное значение для государств, имевших торговые сношения с Константинополем и Черным морем. С тех пор как оба берега пролива перешли в руки османских турок, Тенедос сделался прекрасным наблюдательным пунктом за их действиями. Венеция, уже давно мечтавшая о занятии этого острова, после целого ряда переговоров с императором наконец получила от него согласие на это. Но на уступку Тенедоса Венеции не могли согласиться генуэзцы, которые, чтобы воспрепятствовать выполнению этого плана, подняли в Константинополе восстание, низложив, как уже упоминалось, Иоанна V и посадив на престол на три года его старшего сына Андроника. Война между двумя республиками, изнурившая их самих и разорившая все государства, которые имели торговые интересы на Востоке, закончилась наконец в 1381 году миром в Турине, главном городе Савойского герцогства. Согласно заключенному договору Венеция должна была очистить остров Тенедос, укрепления которого были срыты, а остров перешел в руки герцога Савойи, находившегося в родстве с Палеологами (по Анне Савойской, супруге Андроника III). Таким образом, ни Венеция, ни Генуя не получили этого важного стратегического пункта, к обладанию которым они так сильно стремились.
Испанский путешественник Перо Тафур, который посетил Константинополь в 1437 году, оставил весьма интересное описание Тенедоса: «Мы прибыли к острову Тенедос, перед которым бросили якорь и где мы высадились. Пока корабль приводили в порядок, мы пошли посмотреть остров. Там много зайцев, остров весь покрыт виноградниками, которые, однако, все повреждены. Порт Тенедоса кажется настолько новым, что можно подумать – он построен сегодня, надо сказать, мастерской рукой. Мол сделан из больших камней и колонн, и корабли имеют там хороший причал и места для якорной стоянки. Имеются и другие места, где корабли могут бросить якорь, однако это является лучшим, ибо расположено напротив проливов Романии. Над портом находится высокий холм, как бы увенчанный сильным укрепленным замком. Этот замок был причиной многочисленных конфликтов между венецианцами и генуэзцами до того дня, когда папа решил, что он должен быть разрушен и не будет принадлежать никому. Без сомнения, это было неразумно, так как порт является одним из лучших в мире. Ни один корабль не может войти в проливы без того, чтобы не бросить сперва здесь якорь и найти проход, который очень узок. Турки, зная, сколько кораблей здесь останавливаются, вооружаются, устраивают засады и убивают много христиан».
Что же касается острого вопроса о торговой монополии генуэзцев в Черном море и Меотиде, особенно в колонии Тане, то, по условиям туринского мира, Генуя должна была отказаться от намерения закрыть венецианцам рынки Черного моря и доступ в Тану. Торговые нации возобновили свои сношения с расположенной в устьях Дона Таной, которая являлась одним из очень важных центров торговли с восточными народами. Мирные отношения Генуи с возвратившим престол престарелым Иоанном V были восстановлены. Византия снова должна была лавировать между двумя республиками, торговые интересы которых на Востоке, несмотря на заключенный мир, продолжали сталкиваться. Дальнейшая ее судьба, впрочем, зависела от османских турок.