Османская империя была не одинока в своем стремлении сделать Индийский океан открытым для торгового судоходства. Одним из ее наиболее значительных союзников был мусульманский султанат Асех, находившийся на северо-западе Суматры, где выращивали перец. Столкнувшись с угрозой португальской экспансии, Асех пытался получить военную помощь Османской империи. В 1537 и 1547 годах туда направлялись турецкие войска, чтобы помочь султану в его борьбе с португальцами, а в 1566 году Асех официально попросил защиты у Османской империи. Султан Асеха уведомил о том, что он считает султана Османской империи своим сюзереном, и упоминает его имя в пятничной молитве. Спустя почти год османская эскадра вышла из Суэца, чтобы оказать помощь Асеху, но к этому времени порты султаната были блокированы португальцами. До пункта назначения добрались два нагруженных пушками и военным снаряжением корабля и пятьсот солдат. Это было гораздо меньше того, что планировалось доставить в султанат. Недостаточное для решения такой задачи, как изгнание португальцев из их морей, присутствие турецкого отряда (как и активность османских вооруженных сил в Персидском заливе) являлось демонстрацией того, что в этом регионе португальцы не смогут действовать безнаказанно. Столь решительная защита турками своих торговых интересов привела к росту объема торговли пряностями, которая с середины XVI века проходила через Египет.
В 1547 году Иван IV стал «Царем Всея Руси». Церемония коронации проходила в столице Московского государства, находившейся вдали от степей северного Причерноморья, где жили занимавшиеся разбоем казаки и различные кочевые народы, которые пришли туда из Азии. В этом весьма нестабильном регионе турки поддерживали Крымское ханство, в котором жили татары, являвшиеся мусульманами. До самого начала XVI века Крымское ханство было верным союзником Московии и защищало их общие экономические и территориальные интересы от нападок Польско-Литовского государства и его степных союзников. Точно так же дополняли друг друга экономические интересы Османской империи и Московии, а отношения между этими государствами были дружественными: в 1498 году московским купцам было пожаловано право на свободную торговлю в пределах Османской империи. В годы правления Селима I посланники из Московии и Крыма вели активную дипломатическую борьбу, чтобы добиться расположения Стамбула. Тогда Московия боролась за то, чтобы получить свою долю в торговле мехами, которую Речь Посполитая вела с Османской империей, а татары опасались вторжения Московии в мусульманские земли. Коронация Ивана предупреждала мусульманских правителей степных татарских ханств (Крымского, Казанского и Астраханского, которые вели родословную от Чингиз-хана и по происхождению были выше Ивана) о том, что он им ровня.
Являясь взаимовыгодными, торговые контакты между московитами и османами продолжались до 1552 года, когда всего через пять лет после своей коронации Иван захватил Казанское ханство на реке Волге, а еще через четыре года завоевал Астраханское ханство, столица которого находилась в дельте Волги, на северо-западном берегу Каспийского моря. Московские князи давно вмешивались в политику Казани и Астрахани, но именно Иван IV сумел завоевать эти ханства, в обоих случаях поддерживая одну из противоборствующих местных группировок. Тем, кого они завоевывали, турки позволяли сохранять свои религиозные обычаи (хотя и в рамках определенных ограничений) и только со временем полностью вводили свою систему управления. Политика московитов в отношении первых аннексированных ими нехристианских и неславянских земель была бескомпромиссной, так как войти в состав Московии помимо всего прочего означало принятие православного христианства. Однако попытки принудительной христианизации своих новых мусульманских подданных встречали сопротивление местных жителей. Иногда московским миссионерам приходилось идти навстречу жалобам, исходившим из Османской империи и Крымского ханства, где были недовольны тем, что они подрывают веру мусульман.
Союз кавказской провинции Ширван с Османской империей, который был заключен в конце 40-х годов XVI века и просуществовал до 1551 года, когда шах Тахмасп снова оккупировал эту провинцию, заставил турок задуматься о глобальной стратегии на всем Кавказе, а завоевание московитами Казани и Астрахани стало первым явным признаком того, что интересы Османской империи и Московии не всегда совпадают. То что Астрахань оказалась в руках московитов, бросало тень на престиж Османской империи, так как это лишало защиты султана маршрут, проходивший через Астрахань, по которому суннитские паломники из Центральной Азии совершали переход к одному из черноморских портов, откуда продолжали свой путь на юг, в направлении Мекки. Чтобы противостоять угрозам османскому влиянию, которые уже стали появляться на этих рубежах, верфь в расположенном на малоазиатском побережье Черного моря Синопе увеличила количество строившихся на ней военных галер.
После первых лет царствования, у Сулеймана осталось пять сыновей: Мустафа, которого ему родила наложница Махидевран, а также Мехмед, Селим, Баязид и Джихангир, которых произвела на свет Хюррем Султан. Мехмед был старшим сыном Хюррем и считался современниками любимцем своего отца, но в 1543 году он преждевременно умер от оспы. В нарушение обычаев он был похоронен в Стамбуле, а не в Бурсе, которая обычно становилась для принцев местом упокоения. Его гробница находится в саду храмового комплекса Шехзаде, построенного Сулейманом в памятьо сыне. Это был самый первый важный заказ, который доверили Синану, великому турецкому архитектору XVI века. В более поздние годы царствования Сулеймана набор архитектурных и декоративных приемов, с которым экспериментировал Синан, стал более ограниченным.
В 1553 году был казнен старший сын Сулеймана, принц Мустафа, в то время ему было уже под сорок. Первым султаном, казнившим своего взрослого сына, был правивший в конце XIV столетия Мурад I, который добился, чтобы непокорного Савджи предали смерти. Официальной причиной казни Мустафы было объявлено то, что он планировал узурпировать трон, но, как и в случае с казнью султанского фаворита, Ибрагима-паши, вина была возложена на Хюррем Султан, ее подозревали в коварстве по отношению к своему зятю и союзнику, великому визирю Рустем-паше. Нетрудно представить себе, как Хюррем Султан пускается во все тяжкие, чтобы сделать своего собственного сына наследником трона отца и, возможно, способствует тому, чтобы стареющий султан заподозрил Мустафу, который был весьма популярной фигурой, в том, что тот хочет заставить его покинуть трон, как это сделал отец Сулеймана, Селим I с дедом Сулеймана, Баязидом И. После случившейся несколькими годами ранее смерти принца Мехмеда регулярная армия действител ьно считала необходимым удалить Сулеймана от дел и изолировать его в находившейся южнее Эдирне резиденции Дидимотихон, по прямой аналогии с тем, как это случилось с Баязидом II. Независимо от того, какими были подлинные намерения Мустафы, Сулейман смог осуществить скорую расправу над ним без каких-либо угрызений совести, так как у него были другие сыновья, ни один из которых не обладал явным правом наследования трона. Мустафа был погребен в Бурсе и, чтобы успокоить тех многих, кто был недоволен столь безапелляционными действиями Сулеймана, он временно отстранил от дел Рустем-пашу. Вскоре, во время военной кампании против Ирана, в Алеппо умер принц Джихангир — искалеченный брат, особенно привязанный к Мустафе. Мечеть, которую Сулейман для него построил, хорошо видна из дворца. После последней реконструкции, проведенной в конце XIX века султаном Абдул-Хамидом II, ее внешний вид значительно изменился, но она все еще возвышается на склоне холма, в квартале Джихангир, расположенном напротив той стороны бухты, где находятся старые кварталы Стамбула.
Насильственная смерть Мустафы не положила конец неурядицам в семье Сулеймана, поскольку, как это уже случалось прежде, вместо него появился самозванец, «Лже»-Мустафа, который возглавил мятеж на Балканах. В своем датированном июлем 1556 года письме из Стамбула посол Фердинанда, барон Огиер Гизлен де Бусбек (принимавший участие в длительных переговорах о мире в Венгрии) сообщал о том, что сын Сулеймана и Хюррем, ее любимец, принц Баязид, подозревается в том, что он спровоцировал этот мятеж. «Лже»-Мустафа и его сторонники были схвачены и доставлены в Стамбул, где их, по указанию султана, предали смерти. Хюррем Султан удалось предотвратить последствия предполагаемой причастности Баязида, но в 1558 году она умерла. Без ее сдерживающего влияния разразился открытый конфликт между Баязидом и оставшимся у него братом, Селимом.
Явно опасаясь переворота, Сулейман отправил Баязида и Селима руководить удаленными от столицы провинциями. Селима перевели из Манисы в Конью, подальше от Стамбула. Баязида, занимавшего пост военного начальника Эдирне, перевели в Амасью, где до него служил принц Мустафа. Он стал последним принцем-губернатором, назначенным на службу в этой провинции, так как в конце XVI столетия была приостановлена практика передачи будущему султану опыта царствования посредством управления провинцией. Баязид понимал, что уже началась борьба за трон Сулеймана, и по дороге в расположенную на севере Малой Азии Амасью он привлек на свою сторону целую армию недовольных (всадников из провинций, подразделения нерегулярных войск, а также кочевников юго-восточной Малой Азии) общей численностью в несколько тысяч человек, многие из которых были сторонниками его брата Мустафы.
