В первое время существования Латинской империи положение папы было очень затруднительным. По договору, заключенному крестоносцами с Венецией, предусматривалось, что в случае избрания императора из франков, латинский патриарх должен быть избран из венецианского духовенства. Интересы Римской курии в договоре были оставлены в стороне, так как в нем не было сказано ни слова ни об участии папы в избрании патриарха, ни о каких-либо доходах, долженствующих идти в казну курии.
В послании первого латинского императора Балдуина к папе говорилось о «чудесном успехе» крестоносцев, о падении Константинополя, о беззаконии греков, «которые в самом Господе вызывали тошноту», о надежде в будущем совершить крестовый поход в Святую Землю и т.д. и ничего не говорилось об избрании патриарха. Когда же новый клир Св. Софии, состоявший из венецианцев, избрал в патриархи венецианца Фому Морозини, то папа, хотя и объявивший его избрание неканоническим, тем не менее вынужден был уступить и «по собственной инициативе» посвятил Фому в патриархи.
Интересен также вопрос от отношении к греческому духовенству, оставшемуся в пределах латинского государства. Известно, что много епископов и большинство низшего духовенства не покинули своих мест. В данном случае папство придерживалось примирительной политики, разрешая назначать епископов из греков в епархии с исключительно греческим населением и предоставляя льготы относительно сохранения греческого обряда при совершении таинств. Но вместе с тем папские легаты появлялись на Балканском полуострове и в Малой Азии, пытаясь склонить представителей греческого духовенства к унии.
В 1204 году папский легат предпринял первую попытку добиться согласия от греческого духовенства на признание папы главой их церкви. Переговоры проходили в Св. Софии в Константинополе, но успеха не имели. Весьма важную роль в переговорах этого времени играл Николай Месарит, впоследствии епископ Эфесский, личность и деятельность которого впервые по-настоящему оценены А. Гейзенбергом. В 1205—1206 гг. переговоры продолжились. Николай из Отранто, аббат южно-итальянского города Касоле, принимал участие в переговорах как переводчик; придерживаясь православных взглядов, он признавал, подобно всему клиру Южной Италии, примат папы и был сторонником унии. Николай из Отранто, который оставил немало поэм и прозаических сочинений, большинство из которых не опубликовано, заслуживает, как справедливо заметил А. Гейзенберг, специальной монографии. Позиция греческого клира стала более сложной, когда в 1206 году патриарх Константинопольский Иоанн Каматир умер в Болгарии, убежав туда от крестоносцев. С разрешения императора Генриха, греческий клир Латинской империи обратился к Иннокентию III за позволением избрать нового патриарха. Генрих позволил избрать патриарха при том условии, что тот признает главенство папы. Греки, однако, не хотели ни подчинения Святому Престолу, ни примирения с ним. Поэтому-то ни к чему не привел диспут, имевший место в том же 1206 году, когда во главе латинян стоял латинский патриарх Фома Морозини, а греков возглавлял Николай Месарит. Греки Латинской империи стали поворачиваться к Феодору Ласкарю. В 1208 году новый православный патриарх, Михаил Автореан, был избран в Никее. Он короновал Феодора Ласкаря императором Никеи. Это был великий момент не только для Никеи, но также и для греков Латинской империи.
Переговоры 1214 года, проходившие в Константинополе и Малой Азии при участии кардинала Пелагия, его представителей и Николая Месарита, прервались без какого-либо результата. Николай Месарит, в это время митрополит в Эфесе с титулом экзарха всей Азии, был глубоко разочарован высокомерным приемом со стороны Пелагия в Константинополе. В смысле влияния на латинское духовенство Востока Иннокентий III к концу своего понтификата одержал блестящую победу: Латеранский собор 1215 года, признаваемый западной церковью Вселенским собором, признал папу главой всех восточных латинских патриархов, то есть Константинопольского, Иерусалимского, Антиохийского, которые с этих пор находились в полном подчинении Святому Престолу.
Однако Иннокентий III был совершенно разочарован в своих надеждах, что Константинополь двинется в обещанный крестовый поход. Светские, политические и международные интересы настолько поглотили Латинскую империю, что государи ее совершенно оставили план похода в Святую Землю, так что Иннокентий III стал стремиться к проведению нового крестового похода из Европы уже не через Константинополь.
Надежды папы не были осуществлены и внешним подчинением восточной церкви Риму: для полной победы нужна была уния религиозная, подчинение духовное. А последнего ни Иннокентий III, ни его преемники добиться не могли.
Никейская империя имела своего греческого православного патриарха, который, имея местопребывание в Никее, продолжал носить титул патриарха Константинопольского. Но сами никейцы смотрели на перенесенный к ним патриарший престол, по словам современника, как на «чужой и присоединенный», который, как они надеялись, будет со временем возвращен в Константинополь, на свое настоящее место, Иннокентий III не признавал в первом никейском государе Феодоре I Ласкаре ни императора, ни даже деспота, называя его в своем послании просто «благородным мужем Феодором Ласкарем» (nobili viro Theodoro Lascari). B этом ответном послании Ласкарю папа, не оправдывая лично насилий крестоносцев при взятии Константинополя, тем не менее ссылается на то, что латиняне явились орудием Провидения в деле наказания греков за их отрицание главенства Римской церкви и что единственно правильным с их стороны было бы теперь вполне подчиниться римскому престолу и латинскому императору. Это папское увещание успехом не увенчалось.
Весь интерес церковных отношений в Никейской империи сводится к ряду попыток в форме собеседований или переписки найти пути сближения между обеими церквями. В самой Никейской империи были люди, например, митрополит Эфесский Николай Месарит, которые склонялись к сближению и соглашению с Римской церковью, однако греческое население никогда не было склонно к принятию унии. Иоанн III Ватац особенно казался расположенным принять унию, но руководствовался он в данном случае лишь политическими интересами. Прежде всего, он был встревожен избранием храброго Жана де Бриена, бывшего короля Иерусалимского, сперва регентом, а затем и соправителем малолетнего в то время Константинопольского императора Балдуина II. Жан де Бриен, при поддержке папы, мог начать вести против империи опасную наступательную политику. Поэтому Ватац и постарался отвлечь внимание папы от Латинской империи.
В 1232 году францисканские монахи (минориты) прибыли в Никею из турецкого плена и начали переговоры с патриархом Германом II по поводу объединения церквей. Иоанн Ватац и Герман II встретили их хорошо, и минориты доставили папе Григорию IX письмо патриарха, в котором последний предлагал папе в качестве предмета для размышления объединение церквей. Григорий IX охотно отозвался на это предложение и в 1234 году послал в Никею множество своих представителей. Собор сначала собрался в Никее, затем он был перенесен в Нимфей. В обсуждении вопросов решающая роль принадлежала Никифору Влеммиду. Течение дискуссий собора 1234 года очень хорошо известно благодаря сохранившемуся подробному отчету. Переговоры однако закончились провалом, и папские легаты вынуждены были удалиться под крики собравшихся греков, которые кричали: «Вы еретики! Мы нашли вас еретиками и отлученными, мы вас, еретиков, отлученными и оставляем!» В свою очередь католические легаты кричали грекам: «Еретики вы сами!»
На Лионском соборе 1245 г., преемник Григория, папа Иннокентий IV, объявил, что он огорчен «схизмой Романии, то есть греческой церкви, которая в наши дни, всего несколько лет назад, высокомерно и безумно оторвалась и отвернулась от лона своей матери, как от мачехи». «Два государства, — писал А. Люшер, — две религии, две расы, всегда глубоко отделенные друг от друга, сохраняли в отношении друг к другу то же положение вражды и недоверия». Союз Иоанна Ватаца с Фридрихом II Гогенштауфеном еще более осложнил отношения между Никеей и папским престолом, хотя к концу царствования Фридриха переговоры между Никеей и Римом начались вновь, и имел место обмен посольствами.
Однако после смерти Фридриха, в последние годы правления Иоанна Ватаца, наступил, как казалось, решающий момент для объединения церквей. Император выставил свои условия — возвращение ему Константинополя, восстановление Константинопольского патриархата, удаление из города латинского императора и латинского клира. Иннокентий IV с этим согласился. Для восстановления единства христианского мира папа был готов пожертвовать государством, созданным крестоносцами. За возвращение столицы, Константинополя, Иоанн Ватац был готов пожертвовать независимостью греческой церкви. Обе стороны окончательно отказались от своей традиционной политики. Однако это соглашение осталось только проектом. Весьма важное письмо Никейского патриарха Иннокентию IV, написанное в 1253 г., давало греческой делегации все права для ведения с папой переговоров об унии. Однако в 1254 году умерли и Иоанн Ватац, и пала Иннокентий IV. В результате их соглашение, одна из самых важных страниц в истории переговоров об унии между Востоком и Западом, осталось только проектом, который никогда не был реализован.