Вся вторая половина XIV в. прошла под знаком ожесточенной борьбы христиан с мусульманами в Восточном Средиземноморье. Рыцари Родоса участвовали почти во всех военных предприятиях в ходе этой борьбы.
В битве при Никополе в Болгарии в 1396 г. турецкий султан Баязид (Баязет) I по прозвищу Йилдырым (Молния) разгромил цвет французского, германского, польского, венгерского и родосского рыцарства. Король Венгерский Сигизмунд из династии Люксембургов при поддержке папы римского Бонифация IV организовал против турок очередной крестовый поход с целью помочь византийским грекам-«ромеям», теснимым османами, осадившими Константинополь. Под знамена венгерского короля собралось 10-тысячное войско.
Значительную часть армии крестоносцев составляли французы (1000 рыцарей и оруженосцев, а вместе со слугами — не менее 2500 человек). Остальную часть войска Сигизмунда составляли венгры, хорваты, валахи, поляки, германцы, итальянцы, англичане и даже датчане. Крестоносцы двигались на турок вдоль реки Дунай. Сопровождавшая их транспортная флотилия везла по реке продовольствие. Крестоносцы без сопротивления овладели болгарским г. Видином и после пятидневной осады взяли штурмом город Рахов. Следующим на очереди был Никополь. Узнав о резне населения, учиненной в Рахове крестоносцами Сигизмунда, раздосадованными оказанным им упорным сопротивлением, никопольцы решили защищаться не на жизнь, а на смерть. Осада Никополя крестоносцами продолжалась 16 дней, пока на подмогу осажденным не подоспела турецкая армия.
Главное турецкое войско под командованием самого султана Баязида-Молнии осаждало столицу Византии. Но, узнав о приближении крестоносцев, турки сняли осаду Константинополя и ускоренными маршами двинулись навстречу войску венгерского короля через Адрианополь, Шипку и Тырнов. 24 сентября 1396 г. турецкая армия встала лагерем под Никополем, на холмистой местности, в 6 км от стана крестоносцев. Силы сторон были примерно равны (около 10 000 крестоносцев и около 12 000 турок). Османы заняли позицию на высоте южнее Никополя. На самой высоте, во рвах, за палисадом, расположилась отборная турецкая пехота — янычары («новые войска») — пешие лучники. Кроме лука со стрелами, эти превосходные стрелки были вооружены копьями, саблями и ятаганами. Впереди были рассыпаны турецкие конные лучники, а за высотой укрыта тяжелая турецкая кавалерия («сипахи» или «спаги») под командованием самого султана Баязида. Османский боевой порядок был рассредоточен в глубину. Его опорой являлась окопавшаяся янычарская пехота.
На созванном королем Сигизмундом военном совете предводители разных частей крестоносного войска долго спорили о том, кому начинать битву. Французы особенно настаивали на первенстве, желая присвоить себе одним славу победы. Один из их военачальников, сьер де Куси, вошел в историю своим знаменитым, преисполненным гордыни заявлением: «Даже если небо вздумает упасть на нас, одних только французских копий хватит для того, чтобы его удержать!» Крестоносцы разошлись, так ни о чем и не договорившись.
Наутро французский контингент выступил из лагеря на турок, не дожидаясь подхода союзников. Французские рыцари «с фурией» атаковали турецких конных лучников. Последние обратились в притворное бегство. Увлекшись их преследованием, французы попали под град стрел окопавшихся на своей хорошо укрепленной позиции пеших янычар. Одновременно «сипахи» вышли из-за правого фланга турецкой пехоты, охватили левый фланг французских рыцарей, окружили и уничтожили их. Туркам удалось уничтожить крестоносцев по частям. Главные силы армии крестоносцев во главе с самим королем Сигизмундом появились на поле боя уже после разгрома французов. Турки повторили свой маневр и разбили остальное крестоносное войско. Сам король Сигизмунд только чудом избегнул турецкого плена.
После победы в битве под Никополем султан Баязид приказал перебить 10 000 плененных турками крестоносцев. Почти все пленники были обезглавлены, а остальные забиты до смерти ударами железных палиц. Истребление продолжалось почти весь день 25 сентября, пока даже привычные к убийствам и крови военачальники падишаха, не вынеся вида чудовищной бойни, не умолили беспощадного победителя остановить дальнейшее кровопролитие. Баязид помиловал лишь немногих пленных христианских юношей, отдав их в рабство своим приближенным.
В составе крестоносной армии в битве под Никополем участвовали и рыцари Родоса во главе с Филибером де Найяком (или Найлаком), которому едва удалось спастись бегством с горстью рыцарей. Вскоре после своего чудесного спасения от турецких сабель Филибер де Найяк был избран Великим Магистром рыцарей Родоса.
В мае 1402 г. над Османской Турцией внезапно разразилась гроза. Железный Хромец — среднеазиатский завоеватель монгольского происхождения Тамерлан (Тимур-Ленг, именовавшийся русскими летописцами «Темир-Аксак-Ханом»), разгромил турецкую армию в сражении при Анкаре (в этом бою им был пленен сам султан Баязид I). После нескольких кровавых сражений и двухнедельной осады Тимур взял штурмом Смирну, превращенную рыцарями Родоса в мощную крепость. После ухода Тамерлана рыцари Родоса построили поблизости от развалин античного города Галикарнаса крепость, названную ими в честь св. апостола Петра Петронио или Петруми (Бодрум). Посредством иоаннитской крепости на о. Кос и расположенной напротив нее на малоазиатском побережье крепости Бодрум рыцари Родоса могли контролировать пролив между о. Кос и материком.
Через год после потери Смирны, в 1403 г., рыцари Родоса подписали с мамелюкским Египтом союзный договор, направленный против Тамерлана. Одним из пунктов договора было дозволение, данное египтянами на восстановление иоаннитами госпиталя в Иерусалиме. Орден пребывал в мире с Египтом в течение 20 лет. Но в 1424 и 1425 гг. флот египетского султана дважды напал на Кипр (остров был захвачен в 1426 г.). А в 1440 г. мамелюкский флот султана Египта Якмака аз-Захира появился у самого Родоса.
Незадолго до взятия Смирны Тимуром и постройки Бодрума родосскими рыцарями им представилась возможность овладеть землями Морейского деспота — вассала греческого автократора Константинополя, имевшего все меньше реальной власти даже над своими греческими подданными. Иоанниты, равно как и стоявшие за их спиной западные державы, надеялись путем захвата Пелопоннеса и основания там мощного в военном отношении орденского государства, остановить разрастание турецкой державы. В 1399 г. рыцари Родоса начали в морейской столице Мистре переговоры с Феодором Палеологом, деспотом Морей, о принятии им — надо думать, для начала! — вассальных обязательств по отношению к ордену родосских рыцарей. Деспот Морейский, с учетом все нараставшей турецкой угрозы и предложенной ему орденом немалой суммы денег, проявил готовность стать вассалом ордена, но переговоры оказались сорваны из-за сопротивления греческого населения Морей (дело дошло до вооруженных столкновений). Предводители восставших греков резко отрицательно отнеслись к любой форме присоединения православной Морей к орденскому государству католических рыцарей Родоса. Переговоры были прерваны в 1404 г. Более никаких шагов в вышеописанном направлении не предпринималось.
По мере прогрессировавшего на протяжении всей первой половины XV в. упадка Византийской империи одна за другой предпринимались все новые попытки объединить христианские державы против турок, неизменно оканчивавшиеся провалом. Между тем Родос снова и снова подвергался нападениям мусульман. При этом турки проводили как бы разведку боем, на практике изучали особенности тактики рыцарей Родоса и готовились к решающему удару. Могущественный Египет также стремился избавиться от рыцарей Родоса раз и навсегда, поскольку орденский флот грабил египетские корабли и тем самым причинял огромный ущерб египетской экономике. В 1440 г. египетский флот под предлогом того, что «Родос в древние времена зависел от Египта», захватил принадлежавший ордену остров Кастеллоризо. Затем 18 египетских галер атаковали Родос. Маршал ордена, возглавивший флот родосских рыцарей, вышел из гавани и, хотя орденский флот значительно уступал египетскому, вступил в сражение с неверными. Морской бой продолжался целый день, пока ночная темнота не принудила флоты противников разделиться. Потери иоаннитов составили не более 70 человек убитыми и ранеными, потери мамелюков — более 700 человек.
Египетский флот установил блокаду островов Родос и Кос. Однако рыцарям Родоса удалось прорвать эту блокаду и вынудить египтян отступить. В 1444 г. последовало новое нападение египтян на Родос. 18-тысячная армия мамелюков осадила столицу Родоса, а египетский флот блокировал иоаннитские гавани, но неоднократные штурмы не принесли удачи египтянам. Осада продолжалась 40 дней. Боевые действия на море шли с переменным успехом, пока в 1445 г. не был заключен мирный договор между орденом рыцарей Родоса и Египтом и произведен обмен военнопленными.
