между древним отбором, благоприятствующим определенному фенотипу, и пониженной адаптацией в настоящем.
Такого рода эволюционный компромисс не ограничивается инфекционными, аутоиммунными или воспалительными заболеваниями. Данные эпидемиологических и генетических исследований показывают, что подобные эволюционные несоответствия могли также повлиять на современный уровень метаболических заболеваний. Среди них диабет второго типа, ожирение и подагра. Американский генетик Джеймс Нил уже в 1962 году предложил гипотезу – для своего времени революционную – «запасливого» или «экономного» гена (la thrifty genotype hypothesis по-английски). По его мнению, в процессе эволюции селективным преимуществом пользовались индивиды, гены которых позволяли накапливать – «запасать» – и использовать затем накопленное питание в голодные времена – другими словами, в течение большей части нашей истории. В связи с резким изменением образа жизни и появлением обильной пищи, богатой жирами и углеводами, те же самые «запасливые» генетические варианты отвечают сегодня за расстройство метаболизма в некоторых популяциях: этим объясняется распространенность диабета и ожирения в наши дни.
Гипотеза «запасливого» гена обсуждается уже почти шестьдесят лет. Тем не менее, несмотря на ее популярность, данных в поддержку этой гипотезы слишком мало. Она часто упоминается для объяснения роста заболеваемости ожирением или диабетом в отдельных популяциях. Так, американские индейцы пима или народы Южно-Тихоокеанского региона – например, полинезийцы – раньше рассматривались в качестве «действующих» примеров гипотезы «запасливого» гена. Но большинство геномных исследований доказали несостоятельность этой гипотезы, и лишь незначительное количество «запасливых» генов было идентифицировано убедительно. Все же одно исследование, появившееся в 2016 году, идентифицировало в популяции самоанцев в Полинезии мутацию (в гене CREBRF), связанную с повышенным индексом массы тела и демонстрирующую сильные сигналы положительного отбора: возможно, это и есть «запасливый» ген.
Существуют и другие факторы, которыми можно объяснить сильный рост метаболических нарушений в Тихоокеанском регионе. Например, мутации, связанные с повышенным риском метаболических заболеваний у народов Тихоокеанского региона, встречаются и в других популяциях – они могли увеличить уровень частотности из-за обычного дрейфа генов. Известно, что в небольших популяциях дрейф генов более сильный, а значит, вследствие меньшей эффективности естественного отбора уровень частотности вредоносных мутаций мог увеличиться в популяции в результате случайных процессов. Поэтому, чтобы лучше понять причины повышенной заболеваемости некоторыми метаболическими, а также и инфекционными и воспалительными болезнями в различных человеческих популяциях, необходимы более глубокие исследования, сочетающие исторические, культурные, эпидемиологические, генетические и психологические данные.
От Клода Бернара к системной иммунологии: развитие прецизионной медицины
За последние годы выросло число исследований по системной иммунологии, в задачу которых входит изучить различные факторы, формирующие разнообразие иммунной системы. Традиционно большинство исследований рассматривали влияние определяющих факторов (состав генома, возраст, пол и т. д.) на иммунный ответ по отдельности, часто на примере одной определенной патологии или представляющих интерес типов клеток или тканей. Однако несколько лет назад были запущены проекты комплексного анализа влияния различных совместно действующих факторов на разнообразие иммунной системы. Новые исследования используют методы системной или популяционной иммунологии (systems or population immunology по-английски) для изучения изменчивости здоровой иммунной системы либо в когортах близнецов, либо в строго определенных когортах здоровых детей или взрослых.
В 2010 году во время научной беседы с Мэтью Альбертом, иммунологом, руководившим в то время лабораторией иммунологии человека в Институте Пастера, мы задумали провести масштабное исследование по системной иммунологии, взяв на вооружение наши различные, но дополняющие друг друга компетенции: иммунология человека с одной стороны и генетика и эволюция человека – с другой. Мы задали себе целый ряд вопросов: что такое «здоровый» иммунный ответ? Можем ли мы определить параметры, характеризующие здоровый иммунный ответ, чтобы идентифицировать пороговые значения, начиная с которых недостаточность функции иммунной системы ведет к патологии? Какие факторы определяют разнообразие иммунной системы человека? И, наконец, – last but not least[121] – можем ли мы после определения этих факторов предсказать, каким образом индивиды будут реагировать на инфекцию или на лечение, а затем использовать наши данные для создания основ прецизионной медицины[122], которая будет лечить лучше и эффективнее? Цель потенциально далекая, но немаловажная как для пациентов, так и для общества, если говорить о качестве ухода за больными и стоимости лечения.
Наши беседы вылились в проект «Внутренняя среда организма», запущенный в 2011 году. Работы ведутся под руководством Дарры Даффи и моим в Институте Пастера. Проект соединяет в себе компетенции исследователей в самых разных областях: это иммунология, инфектология, микробиология, вирусология, генетика человека, биоинформатика, статистика и эволюционная системная биология. Своим названием проект обязан теории, сформулированной в XIX веке физиологом Клодом Бернаром: «внутренняя среда организма» – другими словами, совокупность внутренних жидкостей, необходимых для жизни всех живых существ[123], – управляет самими принципами жизни. Кроме того, наш проект продолжает традицию трансляционных[124] исследований, у истоков которой стоял Луи Пастер. Наша цель: выяснить наследственные факторы и факторы окружающей среды, формирующие иммунную систему здоровой популяции.
Исследование «Внутренняя среда организма» опирается на анализ образцов, взятых у 1000 здоровых доноров, сгруппированных по возрасту (пять десятилетий от 20 до 69 лет) и полу (500 женщин и 500 мужчин). Образцы включали свежую периферическую кровь (на которую воздействовали различными агентами – приблизительно 30 патогенами или молекулами, – запускающими врожденный или приобретенный иммунный ответ), ДНК и РНК, выделенные из клеток крови, кал, мазки из полости носа и биопсию кожи. Были сделаны классические биохимические и гематологические тесты и собран (для каждого участника) медицинский анамнез, подробные сведения о его образе жизни, питании, отношении к табаку и о других деталях, которые могли воздействовать на иммунную систему. За десять лет у нас накопилось большое количество данных об изменчивости иммунологических фенотипов и влияющих на нее факторов. Эти данные и методы, использованные для их анализа, могут служить основой для сравнительного изучения заболеваний иммунной системы.
Два исследования в рамках проекта «Внутренняя среда организма» представляются мне особенно важными для выяснения факторов, влияющих на разнообразие нашего иммунного ответа. В основе первого из них лежит вопрос: какие факторы изменяют соотношение различных иммунных клеток в крови? Прежде всего был изучен состав периферической крови, чтобы оценить изменчивость иммунной системы 1000 здоровых индивидов. Было количественно оценено 168 параметров, включая абсолютное число и соотношение клеток иммунитета, а также уровень экспрессии специфических маркеров, присутствующих в этих клетках. Сопоставив эти показатели с 140 переменными величинами, записанными для каждого индивида (возраст, пол, статус питания, вес, рост, прививки, образ жизни и т. д.), мы отметили, что только 5 переменных из 140 действительно влияют на изменчивость иммунных клеток крови: генетические признаки человека, пол, возраст, хроническая инфекция, вызываемая цитомегаловирусом (CMV), и курение табака.
Однако эти факторы на
