По теории Хэйга половой импринтинг как раз должен проходить по таким конкурирующим парам генов. Подобная ситуация должна проявляться и в геноме человека. Человеческий ген IGF на хромосоме 11 также считыва- ется только с отцовской хромосомы. Бывают случаи, когда на одной хромосоме оказывается две копии этого гена, что вызывает синдром Беквита-Видемана. В этом случае сердце и печень вырастают слишком большими. Кроме того, развитие эмбриона часто сопровождается появлением опухолей. Для гена 1GFJI у человека импринтинг не обнаружен, но, похоже, эту роль взял на себя другой диверсифицированный ген, Н19.
Если два диверсифицированных гена только то и делают, что воюют друг с другом, наверное, их можно было бы отключить без вреда для организма? Как ни странно звучит эта гипотеза, но такое возможно. Разрушение обоих генов не мешает развитию нормального эмбриона мыши. Мы возвращаемся к теме, которую уже рассматривали на примере хромосомы 8, к вопросу об эгоистичных генах, работающих исключительно ради самих себя и совершенно не заботящихся о процветании организма и популяции. Многие ученые полагают, что в половом импринтинге генов нет никакого рационального зерна с точки зрения пользы для организма. Это лишь еще одно подтверждение теории эгоистичных генов и полового антагонизма.
Как только мы начинаем мыслить категориями эгоистичных генов, в голову приходят неожиданные идеи и гипотезы. Рассмотрим одну из них. Эмбрионы в одной утробе, управляемые отцовскими генами, могут вести себя по-разному в зависимости от того, какой набор генов им достался. Эти конкурентные различия будут особенно сильно проявляться в тех случаях, когда яйцеклетки были оплодотворены семенем разных отцов, что в природе встречается довольно часто. Конкуренция между эмбрионами может вести к отбору более эгоистичных отцовских генов. От подобных рассуждений очень просто перейти к практике и экспериментально проверить нашу догадку. Хорошим объектом исследований являются мыши. Разные виды мышей существенно отличаются своим поведением. Так, для самок вида Peromyscus maniculatus характерны беспорядочные половые связи, поэтому в каждом помете можно найти мышат от разных отцов. В другом виде, Peromyscus polionatus, самки моногамны и сохраняют верность своему единственному избраннику. Все мышата в помете происходят от одного отца.
Что произойдет, если мы скрестим между собой мышей этих двух видов, P. maniculatus и P. polionatus? Внешний вид потомства будет зависеть от того, к каким видам относились самец и самка. Если взять самца P. maniculatus (с беспорядочными половыми связями), то у самки P. polionatus родятся мышата невероятно крупного размера. Если отцом будет моногамный P. polionatus, то у самки P. maniculatus мышата родятся очень мелкими. Вы уловили суть эксперимента? Отцовские гены вида P. maniculatus развивались в условиях жесткой конкурентной борьбы в утробе за материнские ресурсы с другими эмбрионами, некоторые из которых даже не были их родственниками. Материнские гены P. maniculatus, в свою очередь, развивались таким образом, чтобы позволить матери урезонить свои слишком активные эмбрионы. Отцовские и материнские гены вида P. polionatus эволюционировали в гораздо менее агрессивных условиях, поэтому у самки данного вида не было средств, чтобы противостоять отцовским генам вида P. maniculatus, а отцовские гены P. polionatus были недостаточно активными, чтобы эмбрионы могли взять свое в утробе самки P. maniculatus. Это вело к тому, что в одном эксперименте мышата оказались слишком большими, а в другом — недоразвитыми. Яркая иллюстрация к теме импринтинга генов (Dawson W. 1965. Fertility and size inheritance in a Peromyscus species cross. Evolution 19: 44-55; Mestel R. 1998. The genetic battle of the sexes. Natural History 107: 44-49).
Никакая теория не обходится без изъянов. Данная теория слишком проста, чтобы быть правдоподобной. В частности, исходя из этой теории, можно предположить, что изменения в диверсифицированных генах должны происходить довольно часто, поскольку временный успех одного из генов в паре генов-антагонистов стимулирует развитие другого гена. Но сравнение диверсифицированных генов у разных видов не подтвердило эту догадку. Напротив, оказалось, что такие гены довольно консервативны. Все больше становится ясно, что теория Хэйга объясняет лишь некоторые случаи импринтинга (Hurst L. D., McVean G. Т. 1997. Growth effects of uniparental disomies and the conflict theory of genomic imprinting. Trends in Genetics 13: 436-443; Hurst L. D. 1997. Evolutionary theories of genomic imprinting. In: Reik W., Surani A. (eds), Genomic imprinting, p. 211-237. Oxford University Press, Oxford).
Импринтинг генов ведет к удивительным последствиям. У мужчин материнская копия хромосомы 15 содержит в себе знак того, что она пришла от матери. Но уже в следующем поколении у дочери или сына эта же хромосома будет содержать знак отцовского происхождения. В какой-то момент должно произойти переключение знака хромосомы на противоположный. Нет сомнений в том, что такое переключение происходит, поскольку только этим можно объяснить синдром Ангельмана. Никаких видимых повреждений на хромосоме 15 нет, просто две хромосомы ведут себя так, как будто обе произошли от отца. Это объясняется тем, что в нужный момент в организме матери не произошло переключение знака хромосомы. Возникновение данной проблемы можно проследить в поколениях и обнаружить мутацию в небольшом участке ДНК, непосредственно примыкающем к диверсифицированным генам. Это так называемый центр импринтинга, который каким-то образом указывает на происхождение хромосомы. Импринтинг генов осуществляется с помощью метилирования — биохимического процесса, о котором мы уже говорили при рассмотрении хромосомы 8 (Horsthemke В. 1997. Imprinting in the Prader-Willi/Angelman syndrome region on human chromosome 15. In: Reik W., Surani A. (eds), Genomic imprinting, p. 177-190. Oxford University Press, Oxford).
Как вы помните, метилирование «буквы» С осуществляется клеткой для того, чтобы отключить ненужные гены и взять под домашний арест эгоистичные самокопирующиеся участки ДНК. Но на ранних этапах развития эмбриона при образовании так называемых бластоцитов происходит деметилирование хромосом. Гены затем вновь метилируются на следующем этапе развития эмбриона — гаструля- ции. Однако деметилирование происходит не полностью. Диверсифицированным генам как-то удается ускользнуть от данного процесса, при этом активизируется либо только материнский ген, либо только отцовский, тогда как другой парный ген остается метилированным (неактивным). Существует много версий того, как это все происходит, но пока нет ни одного экспериментально подтвержденного варианта (Reik W., Constancia М. 1997. Making sense or anti- sense? Nature 389: 669-671).
Именно неполное деметилирование диверсифицированных генов делает такой сложной задачей клонирование млекопитающих. Например, жаб можно очень просто клонировать, взяв ядро из любой клетки тела и поместив его в яйцеклетку. Но такую процедуру не удается выполнить с клетками млекопитающих, поскольку в любой клетке как женского, так и мужского организма какая-то часть генов, важных для развития эмбриона, обязательно отключена в результате метилирования. Поэтому вскоре после открытия явления импринтинга генов было заявлено, что клонирование организма млекопитающих в принципе невозможно. В клонированном эмбрионе диверсифицированные гены будут либо включены, либо выключены на обеих хромосомах, что приведет к дисбалансу в развитии эмбриона. «Таким образом, — делает вывод ученый, открывший импринтинг генов, — успешное клонирование млекопитающих с помощью ядер соматических клеток представляется невозможным» (McGrath J., Solter D. 1984. Completion of mouse embryogenesis requires both the maternal and paternal genomes. СейЪТ.179-183; Barton S. C„ Surami M. A. H., Norris M. L. 1984. Role of paternal and maternal genomes in mouse development. Nature ?Л: 374-376).
Тем не менее совершенно неожиданно в 1997 году в Шотландии появилась клонированная овца Долли. До сих пор создателям Долли и других клонов, вскоре последовавших за ним, не совсем ясно, как удалось обойти проблему импринтинга. Похоже, что процедуры, которым подвергалась соматическая клетка перед клонированием, стерли всю информацию о происхождении хромосом (Jaenisch R. 1997. DNA methylation and imprinting: why bother? Trends in Genetics 13: 323-329).
Диверсифицированный участок хромосомы 15 содержит около восьми генов. Ген, отсутствие которого ведет к развитию синдрома Ангельмана, называется UBEfi. Непосредственно за ним следуют два других гена, которые считают основными кандидатами на роль генов, вызывающих синдром Прадера-Вилли. Эти гены называются SNRPN и IPW. До конца их роль не установлена, но можно предположить, что виною всему является поломка в гене SNRPN.
В отличие от других генетических заболеваний данные синдромы вызваны не мутациями в соответствующих генах, а другими причинами. При формировании яйцеклетки в яичниках обычно ей достается одна пара хромосом. В редких случаях происходит сбой во время разделения хромосом, и в одной яйцеклетке оказываются две парные хромосомы. После оплодотворения такой яйцеклетки в ней уже оказывается три пары хромосом: две от матери и одна от отца. Обычно такое случается при позднем материнстве и заканчивается, как правило, гибелью эмбриона. Только в том случае, если в яйцеклетке оказывается три хромосомы 21, которая является самой маленькой хромосомой человека, эмбриону удается выжить. При этом рождается ребенок с синдромом Дауна. Во всех остальных случаях наличие лишней хромосомы ведет к такой диспропорции биохимических реакций в клетках, что развитие эмбриона становится невозможным.
