Синдром Прадера-Вилли впервые описан в Швейцарии в 1956 году. Мы могли бы отнести этот синдром ко многим другим генетическим заболеваниям, о которых я обещал не рассказывать в этой книге, потому что ГЕНЫ НЕ ДЛЯ ТОГО, ЧТОБЫ ВЫЗЫВАТЬ БОЛЕЗНИ. Но с этим синдромом связана одна интересная особенность, раскрывающая некоторые принципы работы генома. В 1980-х годах врачи заметили, что, как и все остальные генетические заболевания, синдром Прадера-Вилли часто встречается в одних семьях на протяжении нескольких поколений, но временами проявляется как совершенно другое заболевание — синдром Ангельмана. Заболевание настолько другое, что его можно было бы назвать антиподом синдрома Прадера-Вилли.
Гарри Ангельман (Harry Angelman) работал доктором в Уоррингтоне, Ланкашир (Warrington, Lancashire), когда впервые установил взаимосвязь между редкими случаями появления так называемых детей-марионеток и наследуемым генетическим заболеванием. В отличие от синдрома Прадера-Вилли дети с синдромом Ангельмана рождаются с повышенным тонусом мышц, плохо спят, отличаются худобой, гиперактивностью, для них характерна маленькая голова и большой рот, из которого часто выглядывает слишком большой язык. Походкой они напоминают марионеток, поэтому их часто так и называют. Для них также характерно постоянно хорошее расположение духа, улыбка до ушей и приступы неуемного смеха. К сожалению, веселый нрав сопровождается значительной умственной отсталостью. Часто они даже не умеют разговаривать. Дети с синдромом Ангельмана рождаются реже, чем дети с синдромом Прадера-Вилли, но очень часто оба синдрома наблюдаются в одних и тех же семьях в разных поколениях (Angelman Н. 1965. 'Puppet' children. Developmental Medicine and Child Neurology 7: 681-688).
Как вскоре стало известно, оба синдрома вызывались проблемами в одной и той же части хромосомы 15. Отличие состояло лишь в том, что в случае синдрома Прадера-Вилли дефект наследовался от отца, тогда как в случае синдрома Ангельмана — от матери.
Этот факт противоречит всему, что мы узнали о генах, начиная еще с Грегора Менделя. Мы говорили, что в основе наследования лежит простая запись информации в виде генетического (цифрового по своей сути) кода. Теперь же мы узнаем, что гены несут в себе не только прописи белков, но и что-то вроде печати в паспорте с указанием места рождения — импринтинг. Нечто особенное есть в генах, полученных от матери и от отца, что позволяет отличить их, как будто в одном из случаев текст генетического кода пишется курсивом. В некоторых тканях работают не оба гена на разных хромосомах, а только материнский или только отцовский. Поэтому мутация в одном и том же гене может проявляться по-разному, в зависимости от того, пришла она от отца или от матери, что и имеет место в случае с синдромами Прадера-Вилли и Ангельмана. Как клетки отличают отцовские гены от материнских, пока до конца не ясно, но некоторые гипотезы уже начинают появляться. Другой интересный вопрос: в силу каких причин в ходе эволюции возник импринтинг материнских и отцовских генов, какие преимущества это дает организму и популяции в целом?
В начале 1980-х годов две группы ученых, работающие в Филадельфии и в Кембридже, одновременно сделали удивительное открытие. Они пытались получить мышь только от одного родителя. Поскольку в те времена клонировать мышь из соматических клеток тела было еще невозможно (ситуация быстро стала меняться после успешного опыта с овцой Долли), группа исследователей в Филадельфии просто слила вместе два проядрышка оплодотворенных яйцеклеток. Когда сперматозоид проникает в яйцеклетку, его ядро с хромосомами еще некоторое время соседствует с ядром яйцеклетки, не сливаясь с ним. Такие ядра внутри яйцеклетки называются проядрышками. Ловкие ученые с помощью пипеток извлекают одно из проядрышек и заменяют его другим. Можно слить проядрышки из двух яйцеклеток или из двух сперматозоидов, в результате чего получается яйцеклетка с полным набором хромосом, но только от отца или только от матери. В Кембридже с этой целью использовали другой подход, но результат получился тот же. И в обоих случаях эксперимент закончился неудачей. Эмбрионы не смогли нормально развиваться и вскоре погибли в матке.
В случае с материнскими хромосомами эмбрион сначала развивался нормально, но не образовывал плаценту, без которой быстро погибал. Напротив, когда в яйцеклетке объединили только отцовские хромосомы, получалась большая плацента и покровы эмбриона, но самого эмбриона внутри не было. Вместо эмбриона разрасталась дезорганизованная масса клеток, в которой нельзя было различить никаких частей тела (McGrath J., Solter D. 1984. Completion of mouse embryogenesis requires both the maternal and paternal genomes. Cell 37: 179-183; Barton S. C., Surami M. A. H., Norris M. L. 1984. Role of paternal and maternal genomes in mouse development. Nature ?>V. 374-376).
Результаты экспериментов позволили сделать неожиданный вывод: отцовские гены ответственны за развитие плаценты, а материнские гены — за дифференциацию клеток эмбриона в органы и части тела. Почему появилось такое распределение труда между отцовскими и материнскими генами? Пятью годами позже Дэвид Хэйг (David Haig) из Оксфорда утверждал, что знает ответ на этот вопрос. Он просто взглянул на плаценту не как на материнский орган для вскармливания своего чада, а как на орудие паразитизма, которое использует эмбрион для вытягивания питательных веществ из крови матери и подавления всякого противодействия с ее стороны. Плацента буквально врастает в материнскую плоть, заставляет расширяться кровеносные сосуды и выделяет гормоны, которые повышают кровяное давление и содержание сахара в крови матери. Материнский организм в ответ повышает уровень инсулина в крови, чтобы как-то противодействовать инвазии. Интересно, что в тех случаях, когда плацента не выделяет активные гормоны, отношения эмбриона с материнским организмом складываются более дружелюбно. Другими словами, хотя у матери и эмбриона единая цель, они часто не могут добиться согласия относительно способов ее достижения и того, какие ресурсы мать должна предоставить своему ребенку. Эти споры продолжаются и после рождения ребенка, во время отлучения от груди, а впрочем, и все остальные годы.
Геном эмбриона наполовину состоит из материнских генов, что может привести к конфликту интересов: должны ли материнские гены больше заботиться об эмбрионе или о самой матери. Отцовским генам эмбриона такой конфликт не грозит. Материнский организм их интересует только с точки зрения предоставления пищи и укрытия на время развития эмбриона. В терминах человеческого общества мужские гены просто не доверяют женским генам такой ответственный момент, как создание плаценты, и берут этот процесс под свой персональный контроль. Именно поэтому у эмбрионов, которые образовались в результате слияния двух проядрышек сперматозоидов, так хорошо получалась плацента.
Исходя из своих чисто теоретических гипотез, Хэйг сделал практические выводы, которые очень скоро подтвердились экспериментально. Так, он предположил, что у яйцекладущих животных не должно быть импринтинга материнских и отцовских генов, поскольку внутри яйца эмбриону бессмысленно спорить с организмом матери о размерах желтка, выделенного для его пропитания. Эмбрион оказывается вне организма матери еще до того, как получает возможность как-либо манипулировать ее организмом. Даже у сумчатых животных, таких как кенгуру, у которых роль плаценты выполняет складка кожи на животе, по гипотезе Хэйга не должно быть импринтинга генов. Сейчас уже известно, что Хэйг был прав. Импринтинг характерен только для плацентарных млекопитающих и для покрытосеменных растений (Haig D., Westoby М. 1989. Parent-specific gene expression and the triploid endosperm. American Naturalist 134: 147-155).
Кроме того, вскоре Хэйг с триумфом отметил, что еще один случай импринтинга был зафиксирован для пары генов в геноме мыши именно там, где он предсказывал: в системе регуляции скорости роста эмбриона. Речь идет о гене, кодирующем небольшой белок IGF2, напоминающий инсулин. Этот белок постоянно обнаруживается в тканях эмбриона, но отсутствует у взрослых организмов. В эмбрионе есть другой белок, IGF2R, который прикрепляется к белку IGF2, хотя смысл этого взаимодействия пока не ясен. Возможно, его задача состоит в удалении белка IGF2 из организма. А теперь внимание. Оба гена, IGF2 и IGF^R, диверсифицированы по происхождению: первый считы- вается только с отцовской хромосомы, а второй — только с материнской. Видимо, здесь мы наблюдаем пример небольшого противостояния между родительскими генами: отцовский ген пытается ускорить развитие эмбриона, а материнский — притормаживает его (Haig D., Graham С. 1991. Genomic imprinting and the strange case of the insulinlike growth factor II receptor. Cell 64: 1045-1046).
По теории Хэйга половой импринтинг как раз должен проходить по таким конкурирующим парам генов. Подобная ситуация должна проявляться и в геноме человека. Человеческий ген IGF на хромосоме 11 также считыва- ется только с отцовской хромосомы. Бывают случаи, когда на одной хромосоме оказывается две копии этого гена, что вызывает синдром Беквита-Видемана. В этом случае сердце и печень вырастают слишком большими. Кроме того, развитие эмбриона часто сопровождается появлением опухолей. Для гена 1GFJI у человека импринтинг не обнаружен, но, похоже, эту роль взял на себя другой диверсифицированный ген, Н19.
