третьего тысячелетия человечество стремится заплатить поменьше за свое благополучие — взять под контроль собственные генетические процессы и вносить в них коррективы не ценой жизни носителей неблагоприятных мутаций, а подправляя генетические тексты по собственному разумению, добываемому в геномных исследованиях.
ОСНОВЫ ИММУНИТЕТА
Г. И. Абелев
Введение
Иммунитет — защита организма от инфекции или, в более широком смысле, — реакция организма на чужеродные макромолекулы, микроорганизмы и клетки. Защита осуществляется с помощью двух систем — неспецифического (врожденного, естественного) и специфического (приобретенного) иммунитета. Эти две системы могут рассматриваться и как две стадии единого процесса защиты организма. Неспецифический иммунитет выступает как первая линия защиты и как заключительная ее стадия, а система приобретенного иммунитета выполняет промежуточные функции специфического распознавания и запоминания болезнетворного агента (или чужеродного вещества) и подключения мощных средств врожденного иммунитета на заключительном этапе процесса.
Система врожденного иммунитета действует на основе воспаления и фагоцитоза, явлений, которые будут рассматриваться в следующей статье. Эта система реагирует только на корпускулярные агенты (микроорганизмы, занозы) и на токсические вещества, разрушающие клетки и ткани, вернее, на корпускулярные продукты этого разрушения.
Вторая и наиболее сложная система — приобретенного иммунитета — основана на специфических функциях лимфоцитов, клеток крови, распознающих чужеродные макромолекулы и реагирующих на них либо непосредственно, либо выработкой защитных белковых молекул.
Феноменология
Рассмотрим элементарную реакцию специфического иммунитета на двух внешне совершенно непохожих моделях — выведении чужеродного белка и отторжении чужеродной ткани. Если в кровь животного, например, кролика, ввести непосредственно, минуя тканевые барьеры, белок крови животного другого вида (например, альбумин лошади) в смеси с собственным альбумином, то в первые дни после введения оба белка будут вести себя неразличимо, то есть выводиться с постоянным и довольно длительным периодом "полужизни" (рис. 1).
Рис. 1. Кривые выведения собственного и чужеродного белков из крови кролика.
САК — сывороточный альбумин кролика, CAЛ — сывороточный альбумин лошади, САЧ — сывороточный альбумин человека, а — первичный ответ, б — повторный ответ, в — индукция толерантности.
Чужеродный белок в нашем случае не токсичен и молекулярно-дисперсен. Он не вызывает ни воспаления, ни фагоцитоза, то есть беспрепятственно минует первую линию защиты и непосредственно встречается со второй. Примерно на 7-й день кривые выведения собственного и чужеродного белка резко расходятся — первый продолжает "двигаться" по своей кривой "полужизни", для второго наступает перелом и он выделяется из кровотока с резко возросшей скоростью (рис. 1а). Организм, следовательно, отличает "свое" от "не своего", это первая особенность реакции специфического иммунитета. Отличие запоминается — повторное введение лошадиного белка приводит к сокращению латентного периода и усиленной реакции (более крутой наклон кривой выведения). Это так называемая иммунологическая память — вторая характерная черта реакции специфического иммунитета. Память специфична, запоминается контакт лишь с лошадиным альбумином, но ни с каким-либо третьим белком. Специфичность запоминания очень высока, и это третья особенность реакции приобретенного иммунитета (рис. 1б). Иммунный ответ на чужеродную макромолекулу можно избирательно подавить, если ввести ее в развивающийся организм внутриутробно или в первые часы после рождения. Способность отличать введенный чужеродный белок от собственного у такого животного утрачивается после рождения. Подавление реакции строго специфично — оно распространяется только на белок, введенный в процессе развития, но не какой-либо иной чужеродный белок (рис. 1в). Это явление носит название толерантности (терпимости). Оно составляет четвертую неотъемлемую особенность элементарной реакции приобретенного, или специфического, иммунитета.
Четыре признака реакции неразделимы, они всегда вместе независимо от того, в какой системе разыгрывается реакция иммунитета. Например, отторжение кожи или органов у генетически разнородных животных и человека, внешне совсем не похожее на выведение чужеродного белка, подчиняются тем же закономерностям. Так, если взять мышей какой-либо генетически однородной линии, то все особи этой линии будут генетически идентичны и иметь, например, белую окраску. Если таким мышам пересадить лоскут кожи (трансплантат) другой инбредной линии, пусть черной, а в качестве контроля — лоскут кожи от генетически идентичной линии, то оба трансплантата сначала приживутся, но на 12—14-й день черный лоскут будет окружен валом лейкоцитов, затем его кровоснабжение начнет ухудшаться и через 3–4 дня он будет отторгнут, в отличие от контрольного, генетически идентичного трансплантата. Очевидно, мы вновь встретились здесь со способностью организма отличать "свое" от "не своего". Эта особенность запоминается: вторичная пересадка черной кожи на белую мышь ведет к усиленному отторжению трансплантата, в более короткие сроки и более интенсивно (иммунологическая память). Запоминание специфично — лоскут кожи от мыши "коричневой" линии, пересаженный при повторной трансплантации "черного" трансплантата, отторгается по типу первичного, а не повторного ответа. И, наконец, толерантность: при пересадке тканей она выявляется еще лучше, чем в системе с чужеродным белком. Введение животному живых клеток крови генетически чужеродной линии в процессе внутриутробного развития делает его на всю жизнь восприимчивым к пересадке тканей и органов линии донора крови. Именно на этой модели толерантность и была впервые обнаружена в 1953 году.
Таким образом, в организме человека и животных (рыбы, земноводные, пресмыкающиеся, птицы, млекопитающие) имеется система иммунитета, способная отличать "свое" от "не своего", запоминать встречу с "не своим", причем с высокой специфичностью, отторгать "не свое" и отвечать иммунологической ареактивностью (толерантностью) на контакт с чужеродным веществом, предварительно введенным в процессе раннего развития. Эта система лежит в основе приобретенного, или специфического, иммунитета.
Приобретенный иммунитет широко используется для вакцинации, то есть введения ослабленных или убитых микроорганизмов, или выделенных из них макромолекул, вызывающих иммунологическую реакцию на эти микроорганизмы. Вакцинация является основным способом предупреждения таких страшных заболеваний как оспа, туберкулез, полиомиелит, сибирская язва и многих других. Приобретенный иммунитет составляет основное препятствие для пересадок органов (сердце, почки, печень) и тканей (кожа) от одного человека другому. Для преодоления этого барьера несовместимости пользуются препаратами, подавляющими иммунную систему.
Вещество, способное вызывать реакцию приобретенного иммунитета, носит название антигена. Антигеном может быть не всякое вещество. Оно должно быть чужеродным, макромолекулярным (с мол. весом более 10 000 — 12 000) и иметь устойчивую химическую структуру. К типичным антигенам относятся белки и полисахариды. В первом примере (см. рис. 1.) антигеном является сам чужеродный белок — альбумин крови, во втором — особые белки, присутствующие на мембранах пересаженных клеток, так называемые антигены тканевой совместимости.
Антитела и антиген-распознающие рецепторы лимфоцитов
Что же происходит в точке перелома кривых выведения и отторжения? В первом случае, когда свободный молекулярно-дисперсный антиген циркулирует в крови, в ответ на него появляются защитные белки — антитела, которые специфически распознают его, образуют с ним комплекс, обезвреживают, если антиген токсичен (бактериальный токсин, змеиный яд или
