Устранение лишних связей между нервными клетками означает не только разрывы синапсов. Гибнут сами клетки. Мы столько раз слышали печальную историю о том, что нервные клетки гибнут и больше не восстанавливаются. За день можно потерять до 1 млн нервных клеток. Но вот у мыши с дефектным геном ced-9 нервные клетки не умирают, что не делает ее умнее. Напротив, такую мышь ждет печальный конец с огромным, но совершенно неразвитым мозгом. У эмбрионов на поздних месяцах развития и у грудных де
тей нервные клетки гибнут в мозгу с невероятной скоростью. Но это не результат болезни, а способ развития мозга. Если бы клетки не гибли, мы бы не могли думать (Hakem R. et al. 1998. Differential requirement for caspase 9 in apoptotic pathways in vivo. Cell 94: 339-352).
Подталкиваемые определенными генами, к которым относится ген ced-9, здоровые клетки организма совершают массовый суицид. (Разные гены семейства ced вызывают гибель клеток других органов.) Гибель клеток осуществляется в строгом соответствии с предначертанным планом. Так, у микроскопического червя нематоды эмбрион перед рождением из яйца состоит из 1 090 клеток, но затем 131 из них погибает, оставляя взрослый организм ровно с 959 клетками. Эти клетки как будто приносят себя в жертву ради процветания организма наподобие солдат, которые с криком «За Родину» идут в смертельную атаку, или подобно рабочим пчелам, которые погибают, оставляя свое жало в теле незваного гостя. Аналогия, между прочим, не такая уж надуманная. Взаимоотношения между клетками организма действительно напоминают отношения между пчелами в улье. Предки всех клеток организма были когда-то свободно живущими одноклеточными организмами. Их «решение» организовать кооператив, принятое однажды 600 млн лет назад, было следствием тех же причин, которые заставили объединиться в семьи предков общественных насекомых (только произошло это гораздо позже, примерно 50 млн лет назад). Генетически родственные создания, в одном случае на клеточном уровне, а в другом — на уровне организмов, оказались гораздо более устойчивыми к превратностям судьбы, когда распределили между собой функции, оставив репродуктивную функцию в одном случае половым клеткам, а во втором — царице семейства (Ridley М. 1996. The origin of virtue. Viking, London; Raff M. 1998. Cell suicide for beginners. Nature 396:119-122).
Аналогия оказалась настолько хорошей, что позволила ученым лучше понять природу многих неинфекционных соматических заболеваний. Нередко среди солдат возникают мятежи, направленные против командования, да и среди пчел дисциплина поддерживается не только инстинктом, но и коллективной бдительностью и изгнанием лодырей из улья. На генетическом уровне лояльность рабочих пчел своей царице поддерживается тем, что пчелиная матка спаривается сразу с несколькими самцами. Генетическая неоднородность потомства не дает возможности проявиться генам, направленным на развал семьи и на возврат к одиночному образу жизни. Проблема мятежа является острой также для клеток многоклеточных организмов. Постоянно некоторые клетки забывают о своем патриотическом долге, который состоит в обеспечении всем необходимым половых клеток. Вместо этого они начинают делиться и вести себя как самостоятельные организмы. В конце концов, каждая клетка является потомком свободно живущих предков. Прекращение деления идет вразрез с основной тенденцией развития всех живых организмов, а точнее, их генов, — воспроизводить самих себя. Во всех тканях организма каждый день появляются мятежные произвольно делящиеся клетки. Если организм не сможет их остановить, возникает раковая опухоль.
Но обычно у организма есть средства для подавления мятежа раковых клеток. Каждая клетка содержит систему генов, которые стоят на страже организма и включают программу самоуничтожения при первых признаках бесконтрольного деления клетки. Наиболее известный ген клеточного суицида, о котором написано множество статей, начиная с того дня, когда он был обнаружен в 1979 году, — это ген ТР53, лежащий на коротком плече хромосомы 17. В этой главе мы расскажем о проблеме рака с точки зрения генов, чья задача состоит в обеспечении самоликвидации раковых клеток.
В то время, когда Ричард Никсон в 1971 году объявил войну раку, ученые практически ничего не знали о своем враге, помимо очевидного факта интенсивного деления клеток в пораженных тканях. Также было очевидно, что в большинстве случаев онкология не является ни инфекционным, ни наследственным заболеванием. Общепризнанным было мнение, что рак — это не отдельное заболевание, а проявление самых разнообразных нарушений функционирования организма, часто связанных с воздействием внешних факторов, которые ведут к неконтролируемому делению клеток. Так, трубочисты «зарабатывают» рак мошонки в результате постоянного контакта с дегтем; рентгеновское или радиационное облучение ведет к белокровию; у курильщиков и строителей, работающих с асбестом, развивается рак легких и т.д. и т.п. Также было понятно, что влияние канцерогенных факторов может быть не прямым, а связанным с общим ослаблением иммунной системы организма.
На проблему рака под другим углом зрения удалось посмотреть благодаря открытиям нескольких конкурирующих групп ученых. Так, в 1960 году Брюс Эймс (Bruce Ames) из Калифорнии показал, что общим между такими канцерогенами как рентгеновское облучение и деготь является их способность разрушать ДНК. Эймс предположил, что причина рака кроится в генах.
Другое открытие произошло намного раньше, еще в 1909 году: Пейтон Роус (Peyton Rous) доказал инфекционную природу саркомы цыплят. Его работа долго оставалась незамеченной, поскольку инфицирование довольно сложно воспроизводилось в эксперименте. Но в 1960-х годах было описано множество новых онковирусов животных, включая вирус саркомы цыплят. В возрасте 86 лет Роус получил Нобелевскую премию за свое давнее открытие. Вскоре были обнаружены онковирусы человека и стало ясно, что целую группу онкологических заболеваний, таких, как рак шейки матки, следует считать в некоторой степени инфекционными (Cookson W. 1994. The gene hunters: adventures in the genome jungle. Aurum Press, London).
Как только стало возможным секвенирование (прочтение) геномов организмов, ученые узнали, что известный вирус саркомы Роуса несет в себе особый ген, названный src, который ответствен за онкологическое превращение клеток. В геномах других онковирусов были обнаружены свои «онкогены». Так же, как и Эймс, вирусологи увидели генетическую природу онкологии. Но в 1975 году только появившаяся теория о роли генов в развитии рака была перевернута с ног на голову. Оказалось, что страшный ген src имеет совсем не вирусное происхождение. Это нормальный ген любого организма — куриного, мышиного и нашего с вами, — который зловредный вирус саркомы Роуса просто стащил у одного из своих хозяев.
Более консервативные врачи долго отказывались признавать генетическую подоплеку онкологических заболеваний — в конце концов, за исключением некоторых редких случаев, онкология не является наследственным заболеванием. Они забывали о том, что геном имеет свою историю не только от поколения к поколению, но и в каждой отдельной клетке организма. Генетические заболевания в отдельных органах или отдельных клетках, хотя и не передаются по наследству, все же остаются классическими генетическими заболеваниями. В 1979 году, чтобы подтвердить роль генов в возникновении рака, онкологическая опухоль у мышей была вызвана экспериментально путем введения в клетки ДНК из раковых клеток.
У ученых сразу же возникли гипотезы относительно того, к какому классу генов могут относиться онкогены. Безусловно, это должны быть гены, ответственные за рост и деление клетки. Нашим клеткам нужны такие гены для пренатального роста эмбриона и для развития детей, а также для затягивания и заживления ран. Но чрезвычайно важно, чтобы большую часть времени эти гены оставались выключенными. Неконтролируемое включение таких генов ведет к катастрофе. В «куче» из 100 триллионов постоянно делящихся клеток у онкогенов есть уйма возможностей обойти запреты и остаться включенными даже без помощи таких мутагенов, как сигаретный дым или солнечный ультрафиолет. К счастью, в клетках также есть гены, роль которых состоит в уничтожении быстро делящихся клеток. Первые такие гены были обнаружены в середине 1980-х годов Генри Харрисом (Henry Harris) из Оксфорда, и им было присвоено имя опухолевых супрессоров. Их действие противоположно активности онкогенов. Свою функцию они выполняют по-разному. Обычно происходит блокирование цикла развития клетки на определенной стадии до тех пор, пока механизмы внутреннего контроля не проверят состояние клетки. Если тревога была ложной, клетка будет разблокирована. Стало ясно, что для возникновения раковой клетки в ней должно произойти два события: включение онкогена и разрушение гена-супрессора. Вероятность выполнения двух условий довольно мала, но и это еще не конец истории. Обманув гены-супрессоры, раковая клетка теперь должна пройти еще один более жесткий генетический контроль. Специальные гены активизируются в результате неестественного деления клетки и дают команду другим генам на синтез веществ, убивающих клетку изнутри. Эту роль берет на себя ген ТРЧГ
