He удивительно, что белку p53 присвоили имя «защитник генома», или даже «Ангел-хранитель генома». Ген 7Р53 представляет собой что-то вроде капсулы с ядом во рту солдата, которая растворяется только при первых признаках измены. Такое самоубийство клеток называют стоппюзисом, от греческого слова, обозначающего осенний листопад. Это наиболее эффективное естественное средство борьбы с раком, последняя линия обороны организма. Сейчас все больше накапливается сведений о том, что почти все современные успешные средства лечения рака так или иначе оказывают влияние на белок р53 и его коллег. Раньше считалось, что эффект радиотерапии и химиотерапии сводится к разрушению ДНК в быстро делящихся клетках. Но если это так, почему в одних случаях лечение эффективно, а в других — не оказывает никакого эффекта? В развитии любой раковой опухоли наступает момент, когда ее клетки перестают реагировать на радио- и химиотерапию. Какова причина этого? Если терапия просто убивает растущие клетки, эффективность лечения должна только увеличиваться по мере ускорения роста опухоли.
Скотт Лоу (Scott Lowe) из лаборатории Колд-Сприн- Харбор нашел ответ на этот вопрос. «Противоопухолевая терапия действительно, повреждает в некоторой степени ДНК в растущих клетках, — сказал он, — но в недостаточной степени, чтобы убить их». Зато фрагменты разрушенной ДНК являются лучшими стимуляторами активности белка р53, который запускает процесс самоуничтожения раковых клеток. Таким образом, радио- и химиотерапия больше напоминает вакцинацию — процесс активизации внутренних защитных сил организма. Вскоре появились экспериментальные данные, подтверждающие теорию Лоу. Облучение, а также химические вещества 5-фторурацил, этопозид и доксорубицин, часто используемые в химиоте- риппп, вызывали аиоитозис в лабораторной культуре тканей, инфицированной онковирусом. А в тех случаях, когда на поздних стадиях заболевания раковые клетки перестают реагировать на терапию, этому всегда сопутствует мутация в гене ТР5Г У неподдающихся лечению опухолей кожи, легких, молочной железы, прямой кишки, крови и простаты мутация в гене ТРЧЗ происходит еще на ранних стадиях развития болезни.
Это открытие имело важное значение для поиска новых средств борьбы с раком. Вместо того чтобы искать вещества, убивающие растущие клетки, врачам следовало бы вести поиск веществ, запускающих процесс клеточного суицида. Это не означает, что химиотерапия бесполезна, но ее эффективность явилась следствием случайного совпадения. Теперь, когда механизмы терапевтического влияния на раковые клетки становятся более понятными, можно ожидать качественного прорыва в создании новых лекарств. В ближайшей перспективе можно будет по крайней мере избавить больных от лишних мук. Если врач с помощью генетического анализа установит, что ген ТР53 уже разрушен, то нет необходимости подвергать пациента болезненной, но бесполезной терапии в последние месяцы его жизни (Lowe S. W. 1995. Cancer therapy and p53. Current Opinion in Oncology 7: 547-553).
Онкогены, в их нормальном немутированном состоянии, необходимы клеткам для роста и деления на протяжении жизни организма: кожа должна регенерировать, должны формироваться новые клетки крови, срастаться кости, затягиваться раны и т.д. Механизмы подавления роста раковых клеток должны регулироваться таким образом, чтобы не мешать нормальному росту и развитию организма. В организме есть средства, позволяющие клеткам не только быстро делиться, но и быстро прекращать рост в нужный момент. Лишь сейчас становится ясно, как эти механизмы реализуются в живой клетке. Если бы эти механизмы контроля были разработаны человеком, мы бы поражались его нечеловеческому гению.
И вновь ключевым элементом системы выступает апоп- тозис. Онкогены заставляют клетку расти и делиться, однако в то же время, как это ни удивительно, некоторые из них выступают в роли триггеров клеточного самоубийства. Например, ген MYC отвечает одновременно за рост и за смерть клетки, но его убийственная функция временно блокируется внешними факторами, называемыми сигналами жизни. Если сигналы жизни прекращают поступать, а белок гена MYC все еще находится в активной форме, наступает смерть клетки. Творец, зная несдержанный характер гена MYC, снабдил его двумя противоположными функциями. Если в какой-то из клеток ген MYC выбивается из-под контроля, этот же ген ведет клетку к самоубийству сразу после того, как прекращают поступать сигналы роста. Творец предпринял также дополнительные меры предосторожности, увязав вместе три разных онкогена, MYC, BCL-г и RAS, так, чтобы они контролировали друг друга. Нормальный рост клетки возможен, только если все три гена координируют свою работу друг с другом. По словам ученых, открывших этот феномен, «как только пропорции нарушаются, срабатывает затвор ловушки, и клетка оказывается мертвой или в таком состоянии, что уже не представляет собой онкологической угрозы» (Huber А.-0., Evan G. I. 1998. Traps to catch unwary oncogenes. Trends in Genetics 14: 364-367).
Моя история о белке р53, как и вся моя книга, должна послужить аргументом в споре с теми, кто считает генетические исследования опасными для человечества и предлагает всячески ограничивать ученых в проникновении в тайны природы. Все попытки разобраться в работе сложных биологических систем, не прикасаясь к ним, ущербны и бесплодны. Самоотверженный труд врачей и ученых, в течение столетий изучавших рак, хотя и заслуживает признания, дал ничтожно мало по сравнению с достижениями последнего десятилетия, когда врачи получили в свои руки генетические методы исследований. Одним из первых идею проекта «Геном человека» озвучил в 1986 году итальянский лауреат Нобелевской премии Ренато Дулбекко
(Renato Dulbecco), который просто заявил, что это единственный способ победить рак. Впервые у людей появилась реальная возможность получить лекарство от рака — наиболее частой и ужасающей своей неотвратимостью причины смерти современных людей. И эта возможность была обеспечена генетиками. Те, кто пугает людей мифическими монстрами генетических экспериментов, должны помнить об этом (Cook-Deegan R. 1994. The gene wars: science, politics and the human genome. W. W. Norton, New York).
Как только природа находит удачное решение одной проблемы, этот же механизм используется для решения других проблем. Помимо выполнения функции устранения раковых клеток, апоптозис играет важную роль в противостоянии инфекциям. Если клетка обнаруживает, что заражена вирусом, для организма будет лучше, если она самоликвидируется (заболевшие муравьи и пчелы также покидают колонию, чтобы не заражать своих собратьев). Есть экспериментальные подтверждения суицида зараженных клеток, и известны механизмы, с помощью которых некоторые вирусы пытаются заблокировать апоптозис клеток. Была отмечена такая функциональность мембранного белка вируса Эбштейна-Барра, вызывающего мононуклеоз. Два белка у вируса папилломы человека, который вызывает рак шейки матки, блокируют ген ТР53 и другие гены-супрессоры.
Как я отмечал в главе 4, синдром Хантингтона вызывает незапланированный апоптозис нервных клеток мозга, которые уже ничем не удается заменить. У взрослого человека нейроны не восстанавливаются, поэтому повреждения головного и спинного мозга часто ведут к необратимым последствиям. Способность к размножению нейроны утратили в ходе эволюции, поскольку в ходе развития организма каждый нейрон приобретает свою неповторимую функциональную уникальность и особое значение в сети нейронов. Замена нейрона молодой, наивной и неопытной клеткой принесет больше вреда, чем пользы. Поэтому апоптозис зараженных вирусами нейронов в отличие от апоптозиса в других тканях приводит лишь к эскалации заболевания.
Некоторые вирусы по неизвестным пока причинам активно стимулируют апоптозис нервных клеток, в частности энцефалитный альфавирус (Krakauer D. С., Payne R. J. Н. 1997. The evolution of virus-induced apoptosis. Proceedings of the Royal Society of London, Series В 264: 1757-1762).
Апоптозис играет важную роль в элиминации активных транспозонов. Особо строгий контроль над эгоистичными генами установлен для половых клеток. Было определенно, что контрольные функции берут на себя фолликулярные клетки яичников и клетки Сертоли в семенниках. Они индуцируют апоптозис в созревающих половых клетках, если в них обнаружены хоть какие-то признаки активности транспозонов. Так, в яичниках пятимесячного эмбриона женского пола находится до 7 млн яйцеклеток. К моменту рождения из них остается только 2 млн, и только около 400 яйцеклеток произведут яичники в течение жизни женщины. Все остальные клетки, которые строгие контролеры посчитали недостаточно совершенными, получают команду на самоубийство. Организм — это тоталитарное деспотичное государство.
