Существенные изменения в работу музея вносит Первая мировая война. По мере продвижения немецких войск, в Оружейную палату эвакуируются ценности из других музеев. Залы музея заполняются ящиками, к ноябрю их было около 2000. В них хранилось около 10 000 предметов. Прекращается доступ публики в музей. Отсутствие финансирования приводит к свёртыванию многих видов музейной работы.
Февральская революция 1917 года вызвала бурный интерес общественности к сокровищам Московского Кремля. Известные историки и искусствоведы разрабатывают планы превращения Кремля в город-музей. Однако события осени 1917 года, переезд в Москву советского правительства, начавшаяся Гражданская война совершенно по-новому ставят проблемы организации музейного дела и сохранения ценностей, находившихся в Московском Кремле.
Во время ноябрьских боёв в Москве хранителям и сотрудникам музея, находившимся в здании Оружейной палаты, удалось сберечь хранившиеся в ней сокровища. После взятия Кремля отрядами красногвардейцев у дверей палаты немедленно были поставлены посты охраны. В акте осмотра музея в ноябре 1917 года отмечено, что Оружейная палата «повреждений не имеет. Местами разбиты пулями стёкла и пострадали от пулемётного огня фасадные части» здания.
Вопрос ведомственного подчинения музея в период с февраля 1917 по осень 1918 года достаточно не определён в силу организационного хаоса того времени.
Осенью 1918 года музей «Оружейная палата» переходит в ведение отдела по делам музеев и охране памятников искусства и старины Наркомпроса.
К весне 1919 года положение музея «Оружейная палата» становится катастрофическим. Экспозиция была практически свёрнута, многие экспонаты упакованы в ящики, экспозиционные залы и другие помещения музея загромождены ценностями, эвакуированными из дворцов и музеев западных районов страны. Уже на протяжении двух зим музей не отапливался, температура доходила до 3–4 градусов тепла. Это могло привести к гибели экспонатов. Ликвидация Дворцового ведомства привела к тому, что в Оружейной палате не было необходимого количества сотрудников.
Михаилу Сергеевичу Сергееву, возглавившему музей в 1919 году, удалось собрать в Оружейной палате деятельных, талантливых, преданных делу сотрудников: Н. Н. Померанцева, В. Т. Георгиевского, В. К. Клейна, Ф. Я. Мишукова, М. Н. Левинсон-Нечаеву, М. М. Постникову-Лосеву, Т. Г. Гольдберг и др. К апрелю 1922 года штат состоит уже из 20 человек. Для управления работой музея вводится должность заведующего.
Вновь созданный коллектив занимается описанием поступивших в музей коллекций и экспонатов, разборкой сундуков и ящиков, складированных в Оружейной палате. В 1921 году была подготовлена и открыта первая после начала войны выставка — «Эмали в собрании Оружейной палаты». М. С. Сергеев сделал каталог этой выставки и опубликовал в альманахе «Среди коллекционеров» статью о русских эмалях. Сотрудники музея и в это трудное время продолжали вести плодотворную научную работу. К концу 1921 г. были подготовлены к печати: «Каталог выставки тканей XVIII в.», «Опись предметов, поступивших из Патриаршей ризницы и национализированных церквей и монастырей», «Опись вышивок и шитья XVIII в.», издан ряд научных статей.
В начале 20-х годов пересматривается концепция музея, так как в новых социально-политических условиях Оружейная палата в качестве придворного музея, призванного прославлять правящую династию, не могла больше существовать. Новый музей призван был представить историю русского и зарубежного декоративно-прикладного искусства, показать работу царских мастерских и т. д. Такое ограничение в подходе к показу сокровищ, музея, видимо, было вынужденным, продиктованным стремлением руководителей музея М. С. Сергеева и Д. Д. Иванова сохранить экспонаты, акцентируя внимание не на их исторической значимости, а лишь на мастерстве их исполнения.
В июле 1922 года утверждается новое Положение о музее и его новое название — Государственный музей декоративного искусства «Оружейная палата». В музей входят Оружейная палата, соборы Кремля и Дом боярина XVII века, который являлся филиалом Оружейной палаты уже в середине XIX века.
Огромное значение в организации работы музея в этот период приобретает созданный в 1922 году Учёный совет. На его заседаниях решались как проблемы, определявшие основные направления деятельности музея, так и вопросы текущей работы.
Одним из самых драматических периодов в истории кремлёвского музея стала работа Комиссии особо уполномоченного ЦИК СНК по учёту и сосредоточению ценностей придворного ведомства в январе—сентябре 1922 года. Комиссия начала работу с просмотра того, что особенно интересовало Гохран — с коронных ценностей. По воспоминаниям Дмитрия Дмитриевича Иванова, назначенного на должность заведующего Оружейной палатой в апреле 1922 года, после скоропостижной смерти М. С. Сергеева, сотрудники музея испытывали «в самой тяжёлой форме удручающий гнёт крайне резких притязаний Гохрана». Их мало интересовала историческая или художественная значимость того или иного экспоната, они видели только его материальную стоимость «безоглядно требуя обезличения и скорейшего использования драгоценных металлов и камней». М. С. Сергеев и Д. Д. Иванов, представлявшие музей, всеми доступными им средствами добивались сохранения музейных ценностей. В результате этой борьбы сотрудникам музея удалось отстоять многое из того, что непременно погибло бы, будь их позиция менее принципиальной. Борьба за возвращение изъятых экспонатов продолжалась и после завершения работы комиссии. С августа 1923 по июнь 1924 года в Оружейную палату было возвращено 39 758 предметов (в том числе 22 243 монеты нумизматической коллекции).
Важным этапом в развитии музея стало включение в его состав всех церквей и монастырей Московского Кремля. В этот период начинается подготовка к музейному показу кремлёвских храмов. Стремясь сохранить их историко-художественные комплексы, в концепции экспозиции сотрудники музея подчёркивают бытовое и декоративное значение памятников, избегая напоминать об их культовом назначении. Огромный ущерб соборам был нанесён в 1922 году изъятием ценностей в Помгол.
В июле 1924 года создаётся Объединённый музей декоративного искусства, в который кроме Оружейной палаты, Памятников Кремля и Дома боярина XVII века, в качестве филиалов входят созданные в начале 20-х годов Музей мебели, Музей фарфора и Музей игрушек. Объединённый музей имеет общий Учёный совет, финансирование и делопроизводство, кроме Музея мебели, который сохранил административно-хозяйственную самостоятельность. Организация совместной работы филиалов была крайне затруднительна, каждый из музеев имел свою специфику и, хотя основные проблемы работы музеев рассматривались и решения по ним утверждались на Учёном совете, каждый из них сохранял своё руководство. Так в Оружейной палате вместо заведующего в середине 1925 года вводится должность директора.
Продолжавшаяся политика антикварных распродаж, вульгаризация научно-экспозиционной работы, сокращение музейных площадей в Кремле и, наконец, варварское разрушение кремлёвских монастырей потребовали колоссального напряжения сил от сотрудников музея для сохранения ценностей. Несмотря на это продолжается активная научная работа и в 1925 году издаётся первый сборник научных трудов сотрудников музея. К 1929 г. практически готов так и не вышедший в свет второй сборник.
Искусственно созданное объединение оказалось недолговечным. В 1926 году был ликвидирован Музей мебели. Его коллекции передавались в разные учреждения. В апреле 1928 года Музей фарфора и Музей игрушки получают финансовую самостоятельность и практически выходят из объединения, однако официально Объединённый музей был реорганизован только в июле 1929 года.
Во второй половине 1929 года ситуация в музее становится чрезвычайно напряжённой. С 1 декабря 1929 года освобождается от занимаемой должности директор музея Д. Д. Иванов.
1930-е годы были трагическими в истории музея. Увольняются почти все ведущие научные сотрудники, часть из них подвергается репрессиям. В 1934 году по так называемому «Кремлёвскому делу» был арестован заместитель директора по научной работе В. К. Клейн. После увольнения Д. Д. Иванова на должность директора музея один за другим назначаются люди, не имевшие ни образования, ни навыка музейной работы. Научная работа в музее практически замирает. Доступ экскурсантов в музей, находящийся на закрытой территории Кремля, крайне ограничен, однако работы по реэкспозиции музейных залов в духе новой идеологии продолжались.
В марте 1932 года Государственная Оружейная палата из Наркомпроса передаётся в ведение Комитета по заведованию учёными и учебными учреждениями при ЦИК СССР. Утверждается новый сокращённый штат и структура музея. Филиал Оружейной палаты Дом боярина XVII века передаётся в Исторический музей. В июле 1933 года к Оружейной палате присоединяется мемориальный кабинет В. И. Ленина.
