В семидесятые годы в клиническую практику был также введен клонидин, агонист альфа-адренорецепторов. В настоящее время клонидин широко используют для лечения мигрени в Великобритании, но в Соединенных Штатах отношение к этому препарату более сдержанное. Однако надо сказать, что некоторые больные очень хорошо идут на клонидине.
Более безопасным, но менее эффективным, чем пропранолол, является пизотифен, который отчетливо снижает тяжесть и частоту приступов мигрени у большинства больных, хотя и не в такой степени, как пропранолол или метисергид. Пизотифен блокирует сосудорасширяющее действие гистамина и, кроме того, каким-то сложным образом влияет на сосудорасширяющее действие серотонина.
Из других новых лекарств, отчетливо снижающих частоту приступов мигрени и уменьшающих их тяжесть, можно назвать нестероидные противовоспалительные средства: напроксен, толфенамовую кислоту и мефенемовую кислоту как наиболее эффективные. Надо в связи с этим заметить, что аспирин в настоящее время тоже начали применять для профилактики мигренозных приступов. Аспирин подавляет агрегацию тромбоцитов и угнетает синтез простагландинов (оба эти процесса играют вспомогательную роль в патогенезе мигрени). Нестероидные противовоспалительные средства и аспирин – при условии их переносимости (все эти лекарства могут оказать неблагоприятное действие на желудок) – могут с успехом применяться в профилактике мигрени.
Культовым средством профилактики мигрени стала лекарственная трава пиретрум. Правда, пока неясно, отличается ли его эффект от эффекта плацебо (см., однако, Джонсон и др., 1985).
Еще одним новым средством профилактики стали блокаторы кальциевых каналов, оказывающие разнообразное воздействие на вегетативную нервную систему. Эти лекарства могут предупреждать приступы мигрени (так же, как спазм периферических сосудов и стенокардию); одним из самых эффективных препаратов этого класса является верапамил.
За последние двадцать лет новым источником профилактических средств против мигрени неожиданно стали антидепрессанты. Правда, надо сказать, что их противомигренозный эффект не зависит от их антидепрессивного действия. Из трициклических антидепрессантов самым мощным является амитриптилин. Представляется, что амитриптилин препятствует обратному захвату серотонина в синапсах центральной нервной системы. Амитриптилин обладает всеми физиологическими эффектами трициклических антидепрессантов и поэтому применять его надо с осторожностью, и избегать назначения, если больной страдает судорожными припадками, сердечнососудистыми заболеваниями, закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.
Еще одна категория высокоэффективных профилактических средств – это антидепрессанты класса ингибиторов моноаминоксидазы (МАО). Лекарства этого класса оказывают профилактическое действие в случаях резистентности больных к другим средствам. Особенно часто больным мигренью назначают фенелзин. Назначение ингибиторов МАО чревато, правда, серьезными осложнениями, поэтому применять их надо с величайшей осторожностью, так как возможны реакции взаимодействия ингибиторов МАО с некоторыми пищевыми веществами и другими лекарствами, в результате которых возможны опасные (а иногда и смертельные) гипертонические кризы. Больные должны избегать употребления сыра, мясных бульонов, красного вина, бобов, маринованной сельди, куриной печени и т. д. (а кроме того, избегать приема опиатов, амфетамина, транквилизаторов, седативных, не применять назальные аэрозоли от насморка, расширяющие бронхи средства и т. п.). Ингибиторы МАО нельзя назначать одновременно с трициклическими антидепрессантами. При соблюдении таких предосторожностей ингибиторы МАО можно безвредно принимать в течение многих лет.
Конечно, начинать лечение следует с самых мягких и наиболее безопасных лекарств и только при отсутствии эффекта переходить к более мощным средствам (соблюдая, естественно, большую осторожность). Например, Ланс начинает лечение пизотифеном, если же улучшение не наступает в течение месяца, то переходит к пропранололу. При неудаче пропранолол заменяют метисергидом. Если же не помогает и метисергид, то Ланс предписывает прием фенелзина. В качестве последнего средства – при отсутствии эффекта от всех предыдущих назначений – переходят к внутривенному введению новокаина или лидокаина. Другой врач может предпочесть иное лечение, назначая антагонисты кальция, клонидин или амитриптилин. У третьего врача может быть другая излюбленная схема. Путей и средств лечения много, и среди них невозможно назвать лучший. Каждый врач, каждый больной выбирает то, что лучше всего помогает именно в его случае.
Приведенный список можно продолжить. Самое примечательное – это непредсказуемость ответа на назначенное лекарство. Об этой непредсказуемости писал еще Говерс сто лет назад («…меры, оказавшиеся пригодными в одном случае, оказываются бесполезными в другом, даже очень похожем случае»). Это означает, что больных нельзя лечить механически, стричь всех под одну гребенку. Не существует схем и формул, пригодных для лечения всех больных. Каждому больному, страдающему несколькими приступами мигрени в месяц, надо терпеливо и тщательно подбирать индивидуальное сочетание препаратов, которое окажется эффективным именно у данного пациента.
Возможно ли, однако, – пусть даже в принципе – появление лекарств, действующих на первичное, критическое звено возникновения мигрени? Возможно ли изобретение «идеального» противомигренозного лекарства? И если да, то каким может быть такое лекарство?
С пятидесятых годов исследователи обратили пристальное внимание на роль мозговой серотонинергической системы в патогенезе мигрени. Сначала полученные данные смущали: при мигрени был выявлен дефицит серотонина, и этот дефицит по идее должен был усугубляться метисергидом – антагонистом серотонина. Парадокс разрешился после открытия различных семейств серотонинергических рецепторов (известных в литературе как 5HT1, 5HT2 и 5HT3-рецепторы), играющих антагонистические, но реципрокно связанные роли. Метисергид и все остальные, применявшиеся до тех пор лекарства, были «грязными», грязными в том смысле, что их действие было неспецифичным и касалось рецепторов разных семейств одновременно. В восьмидесятые годы было выяснено, что метисергид блокирует 5HT2-рецепторы, которые являются антагонистами 5HT1-рецепторов. Можно ли найти способ прямой стимуляции 5HT1-рецепторов, то есть создать лекарство, которое было бы «чистым» антагонистом серотонина и стимулировало при этом нужный рецептор? Этот поиск – отличный от эмпирических исследований прежних времен, когда испытание потенциальных средств вели наугад, – привел в конце восьмидесятых к синтезу лекарства, названного суматриптаном. Первые, весьма успешные клинические испытания этого препарата были выполнены в 1988 году.
5HT1-рецепторов особенно много в системе сонных артерий, но действие суматриптана оказалось весьма специфичным – он суживает только мелкие сосуды, в частности мелкие артериовенозные шунты, которых очень много в бассейне сонных артерий. (Хейк в 1969 году высказал предположение, что именно открытие этих шунтов приводит к недостаточному кровоснабжению коры и к приступу мигрени.) Ланс, однако, смог показать, что суматриптан действует не только на микроциркуляцию, но и непосредственно на ядра шва. Так, если каплю раствора суматриптана нанести на большое ядро шва, то разряды его клеток немедленно прекращаются, то есть суматриптан угнетает патологическую реактивность ядер шва.
Всегда существует искушение (и опасность) помечтать о «волшебном» лекарстве. Я уже говорил об этом в начале предыдущей главы (кстати, это главная тема другой книги – «Пробуждения», вышедшей в 1973 году). В предыдущей главе, первый набросок которой был готов в 1967 году, я писал:
«Читателя, открывшего книгу на этой странице, я могу уверить в том, что такого волшебного лекарства никогда не было и не будет… Специфическое лечение мигрени, так же как лечение эпилепсии или паркинсонизма, разрабатывается на основании сравнения результатов клинических испытаний различных лекарств, действующих на различные звенья нервной системы. Специфическое лечение сочетают с лечением симптоматическим и с назначением некоторых дополнительных средств…»
Через месяц после того, как я это написал, появилось новое лекарство, Л-ДОФА, предназначенное для лечения паркинсонизма. Это лекарство до неузнаваемости изменило в лучшую сторону всю жизнь больных паркинсонизмом. Мне пришлось взять свои слова обратно в отношении паркинсонизма. Не придется ли мне отказаться от того, что я сказал про мигрень?
