После снятия с должности командующего группой армий «Юг» фельдмаршала фон Рундштедта, место которого занял Рейхенау, Гитлер предложил Паулюсу принять командование 6-й полевой армией. 20 января 1942 года Фридрих Паулюс прибыл в Полтаву. В это время группа армий «Юг» вела тяжелые бои в районе Изюма, где войска Тимошенко глубоко вклинились в немецкие позиции на стыке 6-й и 17-й армий. 57-я и 6-я ударные советские армии пробили брешь в боевых порядках вермахта и передовыми отрядами почти достигли Днепра в районе Днепропетровска. Однако к концу февраля наступление Красной Армии выдохлось, и прорыв был локализован. Но остался выступ в 100 километров глубиной и 80 километров шириной, для ликвидации которого Фридриху Паулюсу пришлось ввести четыре немецких и один румынский корпус.
Весной 1942 года линия фронта проходила в 500 километрах западнее Сталинграда. Ставка, разрабатывая план летней кампании, первоначально планировала на южном участке фронта ограничиться местной операцией восточнее излучины Днепра, чтобы обезопасить марганцевые рудники в Никополе. Но под давлением Гитлера в апреле 1942 года был разработан более амбициозный план, который предусматривал выход к Волге, штурм Сталинграда и блокаду Кавказа.
Перед началом летнего наступления армии Паулюса пришлось выдержать еще одно суровое испытание. 12 мая советские войска предприняли новое наступление под Изюмом. Прорвав позиции 8-го армейского корпуса и разгромив венгерскую охранную бригаду, советские танки вскоре были в 20 километрах от Харькова. Северо-восточнее этого города, в районе Волчанска, чтобы сдержать продвижение противника, 6-я армия ввела в бой свои последние резервы. Спасение пришло 17 мая, когда по левому флангу Тимошенко ударил 3-й танковый корпус генерала фон Макензена. Немного оправившись, Паулюс, используя срочно переброшенные ему резервы, также перешел в контрнаступление и нанес тяжелое поражение увлекшимся советским войскам. 29 мая сражение за Харьков закончилось. Фридрих Паулюс получил Рыцарский крест.
1 июня 1942 года в штабе группы армий «Юг», расположенном в Полтаве, состоялось совещание командующих армиями, на которое прибыли Гитлер и Кейтель. Фюрер проинформировал командование группы армий о предстоящей грандиозной операции, в которой со стороны рейха и его союзников должны были участвовать более полутора миллионов человек. 6-я полевая армия Паулюса первоначально получала задачу обеспечить фланги танковой группировки, которая должна была наступать на Сталинград.
Чтобы создать для 6-й армии более благоприятное исходное положение, 13 июня Паулюс провел удар на Волчанск, получивший название операция «Вильгельм», а 22 июня в ходе операции «Фридрих II» совместно с 3-м танковым корпусом окружил советские части у Крупянска, где в плен попали более 20 000 бойцов Красной Армии. Но удачное начало было основательно испорчено неожиданным происшествием. 19 июня начальник оперативного отдела штаба 23-й дивизии майор Райхель после совещания в Харькове вылетел на «Шторхе» в свою дивизию. На место он так и не прибыл, а к ночи немецкие разведчики обнаружили самолет в 4 километрах за линией фронта. Он был обстрелян русскими и совершил вынужденную посадку, после чего майор и летчик были убиты. Разведчики принесли с собой тела двух погибших, но документов, из которых следовало, что германское командование планирует окружить и разбить части Красной Армии в междуречье Дона и Волги, при майоре не оказалось. 28 июня, когда вермахт перешел в наступление на Кавказ и Сталинград, Тимошенко отдал своим войскам приказ отходить на восток. В этом документе маршал указал, что теперь, хотя и важно нанести врагу тяжелые потери, главной задачей является избежать окружения. Сохранение целостности фронта и планомерный отход намного важнее обороны каждой пяди земли. Хотя темп продвижения вермахта был настолько высоким, что полностью оторваться от преследователей советским войскам не удалось, немцы не смогли образовать ни одного котла и вели только фронтальное преследование, вступая в бои с арьергардами откатывающихся на восток дивизий противника.
После разделения группы армий «Юг» армия Паулюса вошла в группу армий «Ю», которой командовал фельдмаршал фон Лист. Кроме 6-й армии в эту группу также вошли 2-я полевая армия, 4-я танковая армия, 2-я и 8-я итальянские армии. 28 июля 1942 года 2-я, 4-я танковая и 2-я венгерская армии, объединенные в оперативную группу генерала Вейхса, начали наступление на Воронеж. Через три дня в наступление перешла 6-я армия Фридриха Паулюса. Преодолев яростное сопротивление русского арьергарда у Оскола, вермахт быстро продвигался вперед.
В конце июля 6-я армия достигла излучины Днепра в районе Калача и Клетской. Здесь Паулюс впервые встретил упорное сопротивление частей РККА на первом оборонительном обводе Сталинграда, которое ясно дало понять, что быстрое продвижение на восток и бои с арьергардами закончились. Советское командование строило четыре оборонительных рубежа, но закончить их оборудование до подхода 6-й армии вермахта не удалось. Тем не менее 62-я и 64-я армии в течение шести суток сдерживали продвижение войск Паулюса, заставили его развернуть свою армию и выиграли время, за которое удалось укрепить средний, внутренний и городской обводы.
Несколько дивизий Фридрих Паулюс был вынужден оставить у Дона на левом фланге, так как 3-я румынская и 8-я итальянская армии еще не подтянулись. 4-я танковая армия Гота развернулась и устремилась на юг. Находившиеся в районе Цимлянской дивизии продолжали наступать на Кавказ, а силы, повернувшие на Котельниково, были слишком малы. В итоге 6-я и ослабленная 4-я танковая армии были вынуждены вести фронтальное наступление против непрерывно усиливающейся обороны Красной Армии на Дону.
21 августа Паулюс смог захватить плацдарм северо-восточнее Калача, с которого его войска узким клином прорвались к городу на Волге. Через четыре дня вермахт вышел на западную окраину Сталинграда.
Несмотря на крайне неблагоприятную тактическую обстановку, которая требовала фронтального наступления, Паулюсу удалось окружить город с запада и севера. Вермахт пошел на штурм Сталинграда, который вылился в двухмесячные тяжелейшие уличные бои. Город превратился в груду развалин, в которых немецкие пехотинцы при поддержке танков прокладывали себе путь от дома к дому, от подвала к подвалу, с этажа на этаж. Корпуса огромных военных заводов превратились в крепости, где день за днем шли безжалостные бои между русскими и немецкими солдатами за каждый метр развалин. Люфтваффе наносило по Сталинграду и переправам удар за ударом. Еще до выхода немецких войск к городу он был охвачен пламенем пожаров. Горели нефтехранилища и жилые кварталы.
С левого берега, где советское командование расположило крупнокалиберную артиллерию, круглосуточно шел обстрел позиций армии Паулюса. К 11 ноября в руках у РККА остался участок набережной в районе тракторного завода «Баррикады», где сражались остатки 62-й армии. В конце концов на «острове полковника Людникова» осталась только 138-я стрелковая дивизия, давшая плацдарму имя своего командира. Паулюс не смог сбросить в Волгу три советских стрелковых полка, которые удерживали полоску берега до начала контрнаступления.
11 декабря 1942 года в 0 часов 20 минут Сталин направил Рокоссовскому директиву о начале операции «Кольцо». Затем в течение нескольких дней, с 19 по 23 ноября, на Восточном фронте произошло нечто невообразимое: вся 6-я армия вермахта по главе с Фридрихом Паулюсом была окружена. Еще утром 21 ноября советские танки прорвали позиции немецких войск и оказались всего в нескольких километрах от Голубинской, где располагался штаб 6-й армии. Паулюс, прилетевший в расположение окружаемых войск, срочно эвакуировал свою ставку на железнодорожную станцию Гумрак западнее Сталинграда. В тот же день командующий 6-й армией связался с Вейхсом, требуя разрешить ему отвести свои войска за Дон и Чир. Фон Вейхс в принципе был согласен, но вечером Гитлер специальной радиограммой приказал Паулюсу оставаться в Сталинграде и удерживать город любой ценой.
23 ноября Паулюс отправил фюреру радиограмму, в которой просил разрешить его армии оставить город и вырваться из кольца: «Боеприпасы и горючее кончаются. Большинство артиллерийских батарей и противотанковых подразделений израсходовали свои боеприпасы. Своевременный и достаточный подвоз предметов снабжения исключен. Армия окажется в ближайшее время на краю гибели, если не удастся, сосредоточив все силы, нанести поражение войскам противника, наступающим с юга и с запада. Для этого необходимо немедленно снять все дивизии из Сталинграда и значительные силы с северного участка фронта. Неизбежным следствием этого должен быть прорыв в юго-западном направлении, поскольку такими незначительными силами невозможно организовать оборону северного и восточного участков фронта. И хотя мы при этом потеряем много техники, нам удастся сохранить большую часть боеспособных войск». Но на следующий день Гитлер отдал 6-й армии приказ стоять до конца и ждать помощи.
