тридцати лет. Проведенные мировым научным сообществом за эти годы исследования ВИЧ позволили выяснить особенности клинического течения инфекции, выявить детали строения вириона ВИЧ и молекулярные механизмы репродукции вируса в организме. Были разработаны лекарственные препараты, эффективно блокирующие репликацию вируса, созданы варианты потенциальных анти-ВИЧ вакцин и многое другое.
В целом, цель антиретровирусной терапии состоит в решении двух основных задач:
Во-первых — уменьшить вирусную нагрузку, которая исчисляется количеством вирусной РНК в крови.
Во-вторых — восстановить количество CD4-клеток до нормального: являясь важной частью иммунного ответа, эти клетки ответственны за защиту тела от организмов, которые могут занести инфекцию.
После того как стало понятно, что СПИД — это следствие инфицирования ВИЧ, доктор Митцуя, работавший в лаборатории Бродера, показал, что азидотимидин способен подавлять репликацию вируса в культуре клеток. Это открытие стало определяющим фактором для дальнейших исследований. Стало ясно, что репликацию ВИЧ можно затормозить. AZT стал первым нуклеозидным анти-ВИЧ препаратом, созданным в 1985 году и одобренном в 1987 году. Этот препарат в качестве «ложного строительного материала» связывается с обратной транскриптазой ВИЧ и подавляет действие этого фермента.
Через пять лет после азитотимидина уже у нас, в России был создан отечественный препарат — фосфазид, за создание которого группа разработчиков во главе с А. А. Краевским даже была удостоена Государственной премии РФ в области науки и техники23.
В чем же заключается принцип действия антиретровирусной терапии?
Как уже говорилось, такая терапия может блокировать разные этапы репликации (воспроизведения) вируса ВИЧ. Есть препараты, блокирующие создание цепей ДНК вируса (ингибиторы обратной транскриптазы). Препараты, подавляющие внедрение провирусной ДНК в ядро клетки (ингибиторы интегразы), а есть — блокирующие расщепление полипротеиновой цепи (ингибиторы протеазы).
Также существуют молекулы, препятствующие проникновению ВИЧ в клетку (ингибиторы рецепторов слияния). Все эти лекарства подавляют создание новых копий вируса и уменьшают его количество в крови до практически неопределяемого уровня23,24.
С появлением целого ассортимента препаратов в арсенале врача началась эра высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Начали применять комбинированную терапию, так называемый «коктейль». В результате ВААРТ уже к 1998 году удалось в 10 раз сократить число новых случаев перерастания ВИЧ-инфекции в СПИД.
Например, если раньше жизнь больных ограничивалась 2–5 годами, то теперь стало возможным продлить полноценную жизнь на 15, 20 и более лет. Благодаря синергизму действия препаратов, удалось в несколько раз снизить концентрации их активных компонентов, что привело к значительному снижению токсического эффекта.
По данным ВОЗ, в настоящее время примерно 80 % всех людей, которым диагностировали ВИЧ, получают антиретровирусную терапию.
Ну а почему же тогда не получается вылечить ВИЧ до конца?
Дело в том, что вирионы ВИЧ пребывают в CD4-клетках (также и в других клетках организма) в латентном или «спящем» состоянии. И, если больной прекращает прием антиретровирусной терапии, этот «вирусный резервуар» просыпается — активизируется и снова начинает размножение — уровень вирусной нагрузки повышается. Именно поэтому антиретровирусную терапию пока приходится принимать пожизненно.
В настоящее время у врачей в распоряжении имеется несколько десятков препаратов АРВ-терапии, которые позволяют контролировать уровень ВИЧ на протяжении десятилетий. Но поиск новых препаратов — более эффективных, с меньшим количеством побочных эффектов, по-прежнему продолжается23,25.
Наряду с хорошо известной и описанной в клинической бактериологии концепцией устойчивости к антибиотикам проблема устойчивости к противовирусным препаратам становится обычной темой и в клинической вирусологии. Она связана прежде всего с увеличением доступности и расширением использования противовирусных препаратов.
Ранее в мировой науке уже наблюдались случаи устойчивости к ацикловиру и ганцикловиру у людей, инфицированных герпесом, а также к ламивудину среди людей, больных гепатитом B, однако в полном масштабе проблема обозначилась, когда речь зашла о лечении ВИЧ-инфицированных пациентов.
Непосредственным поводом для формирования и эволюции ВИЧ является недостаточная концентрация лекарств в клетках, продуцирующих вирус; причины этого будут далее обсуждаться. В таких условиях вирус приобретает возможность размножаться в присутствии препарата; при этом особенность ВИЧ, связанная с наличием этапа обратной транскрипции в жизненном цикле вируса, приводит к возникновению множества мутаций во всех участках генома ВИЧ. Лекарственная же устойчивость, как и при онкологии, как и при устойчивости к антибиотикам, все также связана с возникновением мутаций в нуклеотидных последовательностях, кодирующих те или иные важные мишени 26,27.
Устойчивость ВИЧ может возникать, если мутации устойчивости появляются под действием лекарственных препаратов — в таком случае она называется приобретённой. Если же происходит заражение устойчивым штаммом вируса ранее неинфицированного человека, то такую устойчивость называют передающейся.
Лекарственную устойчивость разделяют в соответствии с существующими классами препаратов, например, к нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам обратной транскрипции, устойчивость к ингибиторам протеазы и к ингибиторам переноса цепи интегразой. Причем, что очень интересно, учеными уже обнаружены определенные наиболее часто встречающиеся мутации, говорящие об устойчивости конкретного типа вируса у пациента к определенному лечению26.
Например, наиболее часто встречается мутация M184V, связанная со снижением чувствительности к таким препаратам как ламивудин, эмтрицитабин и абакавир. Эта мутация была обнаружена в 2/3 случаев вирусологического неуспеха антиретровирусной терапии в России, а в других странах этот показатель варьировал от 53 до 65 %. Особенность такой мутации состоит в том, что, придавая вирусу устойчивость к перечисленным выше препаратам, она одновременно повышает восприимчивость к зидовудину и тенофовиру26,28,29.
А вот это уже не голая наука, а очень важные и интересные любому лечащему такого пациента врачу данные. Ведь всегда стоит выбор, какой именно препарат назначить!
Возможность еще до лечения провести специальный анализ для определения мутаций устойчивости к тому или иному препарату и классу препаратов дает шанс врачам более персонализировано подходить к лечению пациента и выбирать наиболее эффективные лекарства или их комбинации. Такой анализ, в частности, делают и у нас, в России, например, в «Санкт-Петербургском НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера», но также и во многих других институтах и лабораториях по всей стране30.
Для этого геном выделенного из биоматериала пациента вируса секвенируют и как бы прочитывают полную последовательность нуклеотидов в целевых генах, сверяя полученные последовательности с большой базой, где уже найдены корреляции между определенными «ошибками» и их связью с конкретными свойствами, которые приобретает вирус. В частности, устойчивостью к ряду препаратов.
Подобно тому как современные компьютерные методы используются все шире в онкологии, лечение вирусных заболеваний также получает все большее внимание со стороны высоких технологий. Например, совсем недавно, в 2022 году, российские ученые с помощью методов машинного обучения спрогнозировали устойчивость редких мутаций вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) к лекарственным средствам. Точность прогнозирования составила от 72 до 93 %. Над научным проектом работала международная группа исследователей, в которую вошли специалисты Научно-исследовательского института биомедицинской химии (ИБМХ) им.
