Амоксициллин (клавулановая кислота, амоксиклав) – полусинтетический антибиотик группы пенициллинов III поколения в сочетании с клавулановой кислотой – препарат широкого спектра действия, в том числе на МБТ. Высокие концентрации обнаруживаются в плазме, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, ткани легкого. Выпускается в таблетках по 375 мг или 625 мг, во флаконах, содержащих 500 мг амоксициллина и 100 мг или 200 мг клавулановой кислоты. Назначается в основном по 375–625 мг 4 раза в сутки в течение 2–3 месяцев внутривенно медленно в 86 мл воды по 1,2 г через 8 ч (чаше не при туберкулезе). Побочные действия: диспептические явления, аллергические реакции.
Кларитромицин – антибиотик II поколения из группы макролидов. Подавляет синтез белка микробной клетки. Обладает широким спектром действия. Хорошо проникает в ткани, создавая высокие концентрации. Активен в отношении внутриклеточных микроорганизмов. Применяется внутрь по 0,5- 1,0 в сутки (0,25–2 раза или 0,5–2 раза) в течение 3–4 месяцев (по решению консилиума). Побочные действия: тошнота, рвота, умеренное гепатотропное действие, головные боли, бессонница, беспокойство. Выпускается в таблетках по 250 мг или 500 мг.
Кроме перечисленных выше, в настоящее время изучается возможность применения еще некоторых препаратов в качестве резервных при лечении туберкулеза: клофамизин, макролидные антибиотики (в большей степени кларитромицин), амоксициллин с клавулановой кислотой (амоксиклав), новый антибиотик – линезолид и др.
Побочные реакции при химиотерапии можно разделить на несколько видов. Алогические – сыпи, крапивница, зуд кожи, аллергический ринит, лихорадка, отек Квинке (редко), бронхоспазм. эозинофилия; токсические – в отношении различных органов и систем; токсико-аллергические, например, агранулоцитоз; дисбактериозы – могут вызываться туберкулостатическими препаратами, являющимися одновременно антибиотиками широкого спектра действия. Побочные реакции принято также подразделять на устранимые и неустранимые. Проявления побочных эффектов химиотерапии по своей интенсивности различны. Часто это минимально выраженные, стертые симптомы, не препятствующие продолжению химиотерапии. Однако в редких случаях они резко выражены и даже могут угрожать жизни больного. Это обычно токсические и токсикоаллергические реакции. Тяжело могут протекать токсические гепатиты, особенно у лиц с исходно нарушенной функцией печени, изредка развивается синдром токсической почки с почечной недостаточностью, грозными иногда являются поражения системы крови, в частности, агранулоцитозы. Опасность представляет также весьма редко встречающийся анафилактический шок и т. д.?
Общими методами борьбы с побочными реакциями являются: временное снижение дозы препарата; временная отмена препарата; замена препарата на другой из той же группы, например, изониазида на фтивазид, этионамида на протионамид и т. д.; замена препаратом из другой группы; применение противоаллергических средств: антигистаминных (кларитин, фенкарол, тавегил, супрастин и др.), юньция глюконата per os или внутривенно, витамина С в высоких дозах, а также глюкокортикоидов; назначение гепатопротекторов: эссеницале, карсила, внутривенные вливания глюкозы с инсулином и витамином С и др.; назначение комплекса витаминов с учетом антивитаминного действия противотуберкулезных препаратов. Так, изониазид является антагонистом витаминов В6, РР, стрептомицин – пантотеновой кислоты, протионамид (этионамид) – никотиновой кислоты. При токсическом действии на нервную систему применяется глютаминовая кислота. Используются также антиоксиданты. При плохой переносимости можно рекомендовать интермиттирующий прием антибактериальных препаратов, назначение их в разные часы суток, использовать различные пути введения.
Схемы антибактериальной терапии. По рекомендациям ВОЗ, приняты следующие схемы лечения. Прежде всего, курс антибактериальной терапии в настоящее время делится на два этапа (фазы): начальная, или интенсивная, имеет своей целью добиться максимального, в частности, бактерицидного эффекта в отношении активно размножающейся бактериальной популяции, для чего используется полихимиотерапия (45, реже – 3 антибактериальных препарата одновременно). Второй этап фаза продолжения. Ее задачей является воздействие на оставшиеся микобактерии, в основном это медленно размножающиеся и персистирующие МБТ, которые большей частью находятся внутриклеточно, в макрофагах. Начальная или интенсивная фаза осуществляется преимущественно в стационарных условиях. Проводится полихимиотерапия с назначением одновременно 4–5 (реже 3) противотуберкулезных препаратов с различными способами их введения, включая интенсивные, а также методы патогенетической терапии. Фаза продолжения проводится в санаторных (реабилитационных центрах) и (или) амбулаторных условиях с использованием меньшего количества препаратов, чаше интермиттирующим методом. Существуют ориентировочные сроки перехода на фазу продолжения, однако основными критериями здесь должны быть прекращение бактериовыделения и закрытие полости распада, а при их исходном отсутствии – положительная рентгенологическая динамика.
В зависимости от характера туберкулезного процесса и результатов предшествующего лечения, если таковое проводилось, больные делятся на несколько категорий.
1. I категория. Больные с впервые выявленным туберкулезом (новые случаи) при наличии распада и бактериовыделения или без распада, а также с тяжелыми формами внелегочного туберкулеза:
• 2–3 месяца: изониазид – 5–10 мг/кг внутрь или 10% раствор – 5,0 мг парентерально, рифампицин 10 мг/кг внутрь или внутривенно; пиразинамид – 25 мг/кг, стрептомицин – 15 мг/кг (этамбутол 15–20 мг/кг);
• 4 месяца: изониазид – 10 мг/кг, рифампицин – 10 мг/кг, пиразинамид – 25–30 мг/кг (этамбутол – 20–25 мг/кг) ежедневно или 3 раза в неделю. При необходимости лечение продлевается, особенно при продолжающемся бактериовыделении или отсутствии клинической динамики не менее чем на 1 месяц до получения результатов исследования на лекарственную устойчивость МБТ. При выявлении лекарственной устойчивости проводится коррекция химиотерапии с применением не менее двух резервных препаратов. В ряде случаев, при неэффективности указанной схемы лечения, коррекция химиотерапии может быть проведена еще до получения результата посева на ЛУ;
2. II категория. Больные с рецидивами, обострениями, ранее неэффективно лечившиеся с продолжающимся бактериовыделением, а также возобновившие лечение после перерыва. Здесь используется два режима. При сохранении чувствительности МБТ используется режим II а:
• 3–5 месяцев: изониазид 10 мг/кг внутрь или 10% раствор – 5,0 мл парентерально, рифампицин – 10 мг/кг внутрь или внутривенно, пиразинамид – 25 мг/кг, стрептомицин – 15 мг/кг, этамбутал – 20 мг/кг;
• 5–7 месяцев: изониазид. рифампицин. этамбутол.
3. III категория. Ограниченные формы легочного и внелегочного туберкулеза без бактериовыделения и распада:
• 2–3 месяца (начальная фаза, стационар): изониазид – 5- 10 мг/кг (0,45–0,6 г), рифампицин – 10 мг/кг (0,45–0,6 г), пиразинамид 25 мг/кг (1,0–2,0 г) – все препараты внутрь 1 раз в день. Вместо пиразинамида можно использовать стрептомицин – 15 мг/кг (0,75–1,0 г) внутримышечно или этамбутол – 15–20 мг/кг (1,0–1,4 г) внутрь;
• 3–5 месяцев (фаза продолжения): изониазид – 10 мг/кг, рифампицин – 10 мг/кг интермиттируюшим методом 3 раза в неделю или изониазид и этамбутол до 6 месяцев.
В фазе продолжения при успешном результате начальной фазы могут назначаться комбинированные противотуберкулезные препараты с фиксированными дозами, которые содержат в одной таблетке 2 или 3 основных химиопрепарата, что облегчает контроль и соблюдение режима лечения.
Критерием эффективности в начальной (интенсивной) фазе для больных 1–2-й категорий является, как указывалось, прекращение бактериовыделения, подтвержденное бактериоскопическим, а затем бактериологическим методами, закрытие полости распада, подтвержденное томографически. После этого пациент может быть выписан из стационара, лучше в реабилитационный центр на базе туберкулезного санатория или на амбулаторное лечение. Трудоспособность большинства пациентов восстанавливается и они приступают к работе. При недостаточной эффективности интенсивная фаза лечения может быть продолжена на 1–2 месяца. Химиотерапия, согласно режиму II б, проводится при высоком риске развития лекарственной устойчивости МБТ. Это лица, контактировавшие с известными больными с ЛУ, леченные неэффективно по I- III режимам ранее, с большими перерывами в лечении, асоциальные (бомжи, прибывшие из ИТУ), при остропрогрессирующих процессах. В этом случае изониазид, рифампицин и пиразинамид в интенсивной фазе дополняются аминогликозидами (канамицин, амикацин) и фторхинолонами (ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин), возможно использование и этамбутола (6 препаратов). Применение только одного резервного препарата нецелесообразно. После получения данных о наличии и характере лекарственной устойчивости МБТ методика химиотерапии при необходимости корригируется. До получения результата исследования на лекрственную устойчивость МБТ с момента взятия материала на посев проходит не менее трех месяцев при применяющихся методах исследования. В этот период целесообразно использовать прогностические критерии возможного наличия лекарственной устойчивости. Отсутствие эффекта после месячного лечения с сохранением бактериовыделения (особенно обильного), наличие рецидива, прогрессирующего течения заболевания позволяют назначать резервные препараты еше до получения результатов исследования на лекарственную устойчивость.
