Презрительно относившийся к папским наемным армиям, Фридрих все время откладывал поход и предлагал, чтобы сначала отправились в "святую" землю князья, обещая пойти вслед за ними. Это требование императора вызывалось тем, что он опасался, как бы князья не остались в Германии и не выпроводили его одного в Палестину.
Однако под угрозой отлучения от церкви Фридрих вынужден был отправиться в крестовый поход. Летом 1227 г. он собрал в Бриндизи (на юге Италии) огромную армию в 60 тыс. рыцарей и крестьян. Император взял обязательство содержать в "святой земле" в течение двух лет тысячу рыцарей (платя по 50 серебряных марок за каждого недостающего), бесплатно перевезти на театр военных действий 2 тыс. рыцарей и предоставить на два года в распоряжение крестоносцев 150 судов (или соответственную денежную сумму); кроме того, к августу 1227 г. он должен был передать христианским властям в Иерусалиме 100 тыс. унций золота.
Все эти обязательства Фридрих принял как король Сицилийского королевства, и всякий сицилийский король (в случае смерти Фридриха или передачи короны другому) должен был реализовать присягу Фридриха, неисполнение которой влекло за собой потерю королевства и отлучение от церкви. Сицилийское королевство считалось "заложным" королевством, папа признавался его верховным владыкой, а Фридрих в отношении своих сицилийских владений - лишь ленником, поскольку император не имел права объединить Сицилийское королевство с империей.
Собравшись в 1227 г. в поход, Фридрих вскоре, однако, вернулся обратно с пути в Иерусалим, ссылаясь на эпидемию лихорадки, из-за которой его армия сильно поредела. Григорий IX, не желая принимать этих объяснений, торжественно отлучил императора от церкви за нарушение обета совершить поход в "святую землю". В ответ Фридрих II завязал тайные сношения с противниками папы в Папской области, а когда Григорий IX вторично проклял императора, то сторонники этого последнего подняли в Риме бунт, и Григорий IX вынужден был в 1228 г. тайком бежать из столицы. Под угрозой интердикта41он потребовал от жителей Сицилийского королевства выдачи ему императора. Фридрих со своей стороны грозил Григорию свергнуть его с папского престола и "избрать" нового папу.
Несмотря на то что Григорий отлучил императора от церкви, запретил населению платить ему налоги и нести всякие повинности и даже проклял "святое дело, проводимое в жизнь вероотступником", Фридрих отправился в крестовый поход и путем дипломатических переговоров с мусульманскими властями достиг, несмотря на противодействие папских представителей, очень почетного мира и выгодных условий. В силу соглашения 18 февраля 1229 г. Иерусалим (за исключением мечети), Назарет, Вифлеем, Сидон и вся местность, через которую пролегала пилигримская дорога от Яффы к Иерусалиму, были переданы султаном Фридриху, и свобода богослужения была предоставлена во всех этих местах как христианам, так и мусульманам. Папа не хотел и слышать о мире, в котором признавалось равенство "неверных" с христианской церковью, наложил поэтому интердикт на Иерусалим и запретил пилигримам посещать "святые места".
Фридрих II поспешил вернуться в Европу, тем более что в его отсутствие папа стал возбуждать недовольство против него как в Сицилии, так и в Ломбардии. Мало того, папа двинул в Сицилию три армии, солдаты которых получили название "солдат-ключей" (на их знаменах был изображен "ключ от неба"). Под руководством жестокого воина Иоанна Бриенского и кардинала Пелагия из Альбано они стали теснить сицилийцев. Несмотря на первые успехи и на то, что на призыв участвовать в этом своеобразном крестовом походе откликнулись церкви во Франции, Англии и Португалии и стали посылать папе деньги и воинов, "солдаты-ключи" терпели поражение. Фридрих II к концу 1229 г. очистил от папских наемников не только Северную и Центральную Италию, но и южную часть страны. Победа эта привела к тому, что с Фридриха была снята анафема и он был возвращен в лоно церкви. В 1230 г. в Сан-Джермано между папой и императором был заключен мир. Материальных выгод Фридрих II от своей победы не получил и даже вынужден был вернуть захваченные им земли в Папской области, возместить убытки защитникам папы и уплатить штрафную сумму. Кроме того, он взял на себя обязательство не облагать в дальнейшем духовенство, не судить королевским судом представителей духовенства и не оказывать давления на исход выборов епископов и аббатов. Казалось, это было торжеством папства над империей, несмотря на то что последняя одержала над папством военную победу. Однако папство торжествовать не могло. Фридрих стал твердой ногой в Северной Италии и создал вокруг Папской области кольцо имперских владений. Папа стал призывать северные города к борьбе против "иностранного ига". В 1239 г. он снова отлучил императора от церкви, обвинив его в нарушении церковной свободы, обложении духовенства, вмешательстве в епископские выборы, захвате папских владений, в невыполнении обязательства по организации крестового похода и т. п. В обвинении против Фридриха говорилось, что повиновение церкви требует отказа от послушания императору и что папа с божьей помощью сделает все, что от него зависит, для замены Фридриха на престоле другим и восстановления попранного права и справедливости. В Германию были отправлены легаты для борьбы с Фридрихом и подыскания нового императора. При этом многие города, князья и епископы были отлучены от церкви за нежелание изменить Фридриху. Императорская корона была предложена папой брату французского короля и некоторым другим иностранцам. Ради "спасения христовой веры" папа сносился не только с английским и французским королями, но и с татарами, добиваясь, чтобы они из Венгрии вторглись в империю и нанесли удар Фридриху. Дело шло не только об удалении этого "еретика", но и о недопущении к власти сына его Конрада, об окончательном устранении династии Гогенштауфенов, в крови которой якобы течет ненависть к церкви.
Смерть Григория IX лишь на короткое время отсрочила дальнейшее обострение борьбы.
На соборе 1245 г. в Лионе был обнародован декрет о лишении Фридриха престола ввиду того, что он клятвопреступник и еретик, совершил святотатство и вероломство. В Италии и Германии в среде духовенства против императора возникли заговоры, в которые сторонникам папы удалось вовлечь ближайших советников императора. Во время раскрытия одного из этих заговоров арестованные в свое оправдание ссылались на авторитет папы.
Провал этих заговоров побудил Иннокентия IV предложить духовным и светским князьям Германии избрать нового короля при жизни старого. С этой целью из Рима были отправлены огромные суммы королевским выборщикам с указанием, чтобы они немедленно голосовали за ландграфа Генриха из Тюрингии, известного под именем Распе. За это избрание Иннокентий IV обещал простить все совершенные избирателями грехи. Представитель папы, явившийся с этим поручением в Германию, угрожал духовным князьям лишением должности и бенефициев, а также всякого рода духовными и светскими карами, если они откажутся выдвинуть кандидатуру Распе и провести его в короли, а затем и в императоры. Напуганные угрозами и соблазненные подарками, духовные и светские князья империи 22 мая 1246 г. избрали королем Распе; не голосовавшие за него были отлучены от церкви и должны были предстать в Риме перед папой. Против Фридриха и его сторонников провозглашался крестовый поход, участникам которого обещаны были те же "божеские и земные льготы", что и крестоносцам в "святую землю". Мало того, главному вербовщику крестоносцев в Палестину, епископу От-тону из Фраскати, было приказано приостановить вербовочную кампанию, так как потребовались крестоносцы для похода против "антихриста" Фридриха II и его сторонников. Когда в 1247 г. папский "король" Генрих Распе умер, папа обратился с призывом к германскому, польскому и датскому духовенству с требованием, чтобы отлучение от церкви "бывшего" короля-императора Фридриха и его сына Конрада строго проводилось в жизнь, чтобы все их сторонники бойкотировались верующими. Иннокентий IV предлагал королевско-императорскую корону всевозможным проходимцам, даже иностранцам. Через восемь месяцев после смерти Распе прирейнские епископы избрали германским королем графа Вильгельма Голландского. "И на этот раз главную роль играли деньги",- откровенно писал летописец. В письмах к светским князьям папа, однако, объявлял избрание Вильгельма актом, продиктованным свыше, указанием божьего перста.
И снова была провозглашена анафема против всех сторонников Фридриха, опять было собрано "крестовое" войско, которое штурмом овладело Аахеном, чтобы там короновать короля.
Во время этой войны в 1250 г. умер Фридрих II. Германией должен был управлять его сын Конрад, а Сицилийским королевством - другой его сын, Манфред. После смерти Конрада в 1254 г. Манфред продолжал борьбу с папой, и ему удалось нанести ряд чувствительных ударов папской партии. Казалось уже, что Гогенштауфены выйдут победителями из этой длительной, ожесточенной борьбы с папством, тем более что богатые немецкие города решительно стали на их сторону против хищнических действий папы Иннокентия IV и его преемника Александра IV (1254-1261). При последнем даже Северная Италия с ее многочисленными богатыми коммунами, не желая менять германское иго на еще более тяжелое папское, перешла в лагерь Гогенштауфенов и угрожала папству увлечь за собой Сицилию и весь юг Италии, где у Александра IV было также много противников. При таких условиях у Манфреда и у внука Фридриха II, малолетнего Конрадина, были большие шансы на решительную победу над папством. Однако на спасение папы явился французский принц Карл Анжуй-ский, с которым папство давно вело тайные переговоры. В 1266 г. при Беневенте произошла битва между рыцарями Карла Анжуйского и императорскими войсками, а в 1268 г. в новом сражении при Тальякоццо внук Фридриха II Конрадин потерпел полное поражение и сам оказался в плену. Папа Климент IV (1265-1268) потребовал поголовного истребления рода Гогенштауфенов: обезглавлен был 14-летний Конрадин, убиты были и другие члены этой "еретической семьи". Французский принц Карл Анжуйский стал королем Сицилийского королевства и при благосклонном содействии папства установил тиранический режим, который послужил причиной мощного восстания с почти поголовным истреблением ненавистных населению французов, происшедшего в 1282 г. и известного под названием "Сицилийской вечерни".