Таким образом, образовавшийся активный комплекс Са-кальмодулин участвует в регуляции активности различных ферментов, соединяясь с ними и действуя как кофактор.
В настоящее время известно около 15 ферментов, которые прямо или косвенно (по-видимому, через кальмодулин) регулируются кальцием.
В клетке-мишени комплекс Са-кальмодулин активизирует фермент фосфодиэстеразу, который катализирует процесс быстрого разрушения цАМФ и, следовательно, прекращает биологическое действие ПТГ.
В клетке есть еще один кальцийзависимый фермент – Са-АТФ-аза, или «кальциевый насос», который после окончания биохимических процессов перекачивает кальций из клетки во внеклеточную жидкость. Кальмодулин при этом возвращается в неактивное состояние.
Таким образом, сам по себе ионизированный кальций не смог бы осуществить такие физиологические эффекты без присутствия кальмодулина.
Следовательно, кальций может опосредовать биологическое действие только через регуляторные белки (кальмодулин или кальмодулинподобные) [2, 3, 5, 8].
ПТГ относится к тем гормонам, которые взаимодействуют с поверхностными рецепторами на клетках-мишенях. Внутрь клетки ПТГ проникнуть не может. Следовательно, для осуществления действия ему нужны посредники, или «передатчики сигнала» с рецептора внутрь клетки. В качестве таких «передатчиков» или вторичных мессенджеров выступают цАМФ, и, по всей видимости, ионы кальция.
Считаем необходимым и уместным здесь же коснуться вопроса о гипопаратиреозе.
Псевдогипопаратиреоз клинически характеризуется картиной гипопаратиреоза. Биохимически – гипокальциемией и гиперфосфатемией.
Функция ОЩЖ при псевдогипопаратиреозе не нарушена. Биологически активный ПТГ секретируется в большом количестве, однако, органы-мишени резистентны к гормону из-за какого-то дефекта на пострецепторном уровне. Это может быть частичная недостаточность G-белка/регуляторного/ в одной из 3-х его субъединиц, вследствие чего нарушается сопряжение между связыванием гормона с рецептором и активацией аденилатциклазы. Возможно, образование цАМФ в клетке идет нормально, но сам цАМФ в дальнейшем не обеспечивает метаболические реакции [2].
Механизм действия пептидных гормонов (на примере паратгормона, кальцитонина). Биологические эффекты действия паратгормона на органы-мишени (целевые органы)
К органам-мишеням относят:
• кости;
• почки;
• кишечник.
Для характеристики воздействия ПТГ на кости необходимо привести краткие сведения о строении костной ткани, особенностях ее физиологической резорбции и новообразования (ремоделирования).
Костная ткань состоит из:
• клеток (остеобласты, остеокласты, остеоциты);
• внеклеточной ткани (костного межуточного вещества). Это двухфазный материал: 35 % составляет органический матрикс и 65 % – неорганическое минеральное вещество.
Компактный слой кости состоит из пластинчатой костной ткани, которая располагается циркулярно вокруг кровеносных сосудов.
Концентрические пластины образованы параллельно ориентированными тонкими коллагеновыми волокнами.
Внутри кости располагается губчатый слой, который также состоит из пластинок, или трабекул (волокнистая или сетчатая костная ткань с относительно рыхло и беспорядочно расположенными волокнами), но они не образуют остеонов. В этой «сети» находятся кроветворная и жировая ткань, кровеносные сосуды.
На губчатую ткань приходится только 20 % общей костной массы, но 70 % общей поверхности костей. Благодаря большой поверхности губчатого слоя минеральный обмен в нем более активен, чем в компактном слое, поэтому нарушения минерального обмена обнаруживаются, прежде всего, в губчатом слое кости [2, 6, 8, 9].
Клетки костной ткани
Остеокласт (ОК) – клетка, способная разрушать кость и обызвествленный хрящ. ОК – это гигантская многоядерная клетка, которая относится, по всей видимости, к макрофагальной системе. Клетки подвижные, как правило, окружают тот участок кости, которому предстоит рассосаться. Живут от 2 дней до 3 нед.
ОК выделяют высокоактивную кислую фосфатазу, которая принимает участие в разрушении костного гидроксиапатита.
ОК обычно плотно прилегает к кости. Там, где ОК соприкасается с костью, образуется лакуна.
ОК выделяют в этом месте СО2, из которого образуется Н2СО3. Угольная кислота подкисляет среду. Из ОК выделяется кислая фосфатаза, проколлагеназа (лизосомальные ферменты, которые растворяют коллагеновые волокна и основное межуточное вещество).
Из разрыхленного распадающегося органического матрикса выходят соли кальция, в основном фосфат кальция, поэтому РО4– (фосфат) считают парным ионом кальция.
Остатки органического матрикса кости и кристаллы неорганического матрикса фагоцитируются ОК и растворяются.
Один ОК разрушает столько кости, сколько создают 100 остеобластов (ОБ) за это же время. При этом в крови увеличивается количество кальция и РО4–, которые затем экскретируются почками. Также в крови увеличивается количество продуктов распада органического матрикса кости, в частности, гидроксипролина, который затем экскретируется с мочой. Таким образом, концентрация гидроксипролина в моче служит маркером коллагенолиза в кости.
ОБ – клетка, созидающая костную ткань. ОБ имеют тонкие отростки, которыми они соединяются с соседними клетками и проникают в остеоид (гладкую новообразованную некальцифицированную костную ткань).
Один из основных продуктов жизнедеятельности ОБ – фермент щелочная фосфатаза. По уровню щелочной фосфотазы можно косвенно судить об активности ОБ.
Процесс резорбции костной ткани служит фактором активации ОБ. Активные ОБ заполняют лакуну (полость) новым органическим матриксом, или остеоидом.
ОБ синтезируют и выделяют в межклеточную среду белок коллаген, из которого образуются коллагеновые волокна, а из них, в свою очередь, костные пластинки [6, 8, 9].
Кроме того, ОБ продуцируют основное межклеточное вещество – протеогликаны (белок + мукополисахариды/или гликозаминогликаны).
Протеогликаны – это «студень», который заполняет пространство между клетками и коллагеновыми волокнами. Коллагеновые волокна + протеогликаны + неколлагеновые белки – это органический матрикс кости. На 95 % он состоит из белка коллагена.
Спустя 25–30 дней начинается процесс минерализации органического матрикса.
Под действием фермента фосфорилазы, который находится в ОБ и остеоцитах (ОЦ) молодой костной ткани, из гликогена и ионов фосфата образуется глюкозомонофосфат.
Под действием щелочной фосфатазы ОБ глюкозомонофосфат (глицерофосфат) распадается на сахара и фосфорную кислоту. Фосфорная кислота вступает в реакцию с CaCi2 и откладывается в остеоиде (первичной новообразованной костной пластинке) в виде фосфата кальция. Вместе с карбонатом кальция он откладывается в основном межуточном веществе и между коллагеновыми волокнами в виде мельчайших кристаллов фосфатно-карбонатной соли кальция – костного апатита или гидроксиапатита, неорганического компонента кости.
Таким образом, происходит минерализация (т. е. импрегнация) органического матрикса кости фосфатами и карбонатами кальция.
В процессе минерализации каждый 10-й ОБ оказывается замурованным в костном веществе, но уже в качестве ОЦ, который отростками связан с ОБ, оставшимися на поверхности костной пластинки [6, 8, 9].
ОЦ – одноядерная плоская клетка, происходит из ОБ. ОЦ замурован в минерализованную костную ткань. Там он контактирует с соседними клетками и ОБ, расположенными на поверхности, посредством отростков обменивается с ними информацией, участвует в транспорте внутри– и внеклеточных питательных веществ и минералов.
ОЦ окружен остеоцитарной полостью, т. к. вокруг ОЦ идет остеолиз (периостеоцитарный). При этом сначала рассасывается минеральное вещество, а затем органический матрикс – идет процесс остеоцитарной остеоклазии.
У здоровых людей 3–4 % остеоцитарных лакун находятся в состоянии резорбции. При секреции ПТГ этот остеолиз возрастает до 7–14 %, в такой же степени при недостатке витамина D.
Периостеоцитарная остеоказия – разрушение кости идет вслед за ее созданием. Это костная мини-перестройка.
Альтернирующие фазы резорбции, созидания, покоя служат для сохранения тонкой регуляции гомеостаза кальция и фосфора, в то время как ОБ и ОК ответственны за грубую его регулировку.
Итак, ПТГ действует на клетки костной ткани (ОБ, ОК и ОЦ). На какие конкретно – точно неизвестно [1, 4, 6].
Дело в том, что рецепторы к ПТГ обнаружены пока только на ОБ, а наличие их на ОК подвергается сомнению. Однако после введения ПТГ в среду, где находятся ОБ и ОК, в ОК происходят резкие морфологические и функциональные изменения. В связи с этим была выдвинута гипотеза, согласно которой под влиянием ПТГ активизировавшиеся ОБ начинают вырабатывать активатор ОК – вырастает активность ОК.
