При недостаточности витамина D минерализация костей нарушается из-за слабого всасывания кальция и РО4— в тонкой кишке.
Почки: здесь центральную роль играет фермент 1-α-гидроксилаза, которая находится в митохондриях эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев [2].
Первичными стимулами для этого фермента служат сниженные показатели кальция и фосфора в сыворотке крови.
Гипокальциемия стимулирует повышение секреции ПТГ, который повышает активность почечной 1-α-гидроксилазы. Образовавшийся кальцитриол усиливает всасывание кальция в дистальных почечных канальцах (прямое действие кальцитриола), концентрация кальция в сыворотке крови повышается, плюс действие самого ПТГ на дистальные почечные канальцы, в результате увеличивается реабсорбция кальция (двойной эффект ПТГ и кальцитриола на всасывание кальция).
Таким образом, гипокальциемия косвенно стимулирует почечную гидроксилазу через ПТГ.
Гипофосфатемия (т. е. низкий уровень РО4– в сыворотке крови) оказывает прямое стимулирующее действие на почечную гидроксилазу и образование кальцитриола, который усиливает реабсорбцию РО4— в дистальных почечных канальцах, что приводит к повышению концентрации РО4— в сыворотке крови.
По всей видимости, кальцитриол стимулирует образование специфических белков-переносчиков в эпителии дистальных почечных канальцев, которые транспортируют эти ионы из просвета канальцев в сыворотку крови [2, 6, 9].
Механизм действия кальцитриола на кости
В отношении действия кальцитриола на костную ткань много противоречивых данных. Точный механизм действия до конца не изучен.
Если суммировать данные из разных источников, то механизм действия кальция на кости можно представить следующим образом.
1. Кальцитриол усиливает всасывание кальция и РО4– в тонкой кишке. Эти ионы необходимы для минерализации кости. Таким образом, кальцитриол обеспечивает приток кальция и РО4– к костям, и в этом его анаболическое действие на кость.
2. Рецепторы к кальцитриолу обнаружены только у ОБ. Стимуляция их приводит к снижению синтеза коллагена.
3. У ОК рецепторы к кальцитриолу не обнаружены, но в его присутствии активность ОК и ОЦ увеличивается, что приводит к резорбции костной ткани – усиливается выход кальция и РО4– в кровь, т. е. идет процесс деминерализации кости.
Таким образом, ПТГ и кальцитриол действуют как синергисты в отношении мобилизации кальция и РО4– из костей, что приводит к повышению уровня кальция и РО4– в сыворотке крови.
4. В результате резорбции костной ткани под действием кальцитриола в кровь выходят кальций и РО4–, которые на следующем этапе перестройки кости (этап созидания костной ткани) понадобятся для ее минерализации.
5. Кальцитриол усиливает всасывание кальция и РО4– в дистальных почечных канальцах, тем самым сохраняя эти ионы для дальнейшего использования при минерализации костей.
6. Кальцитриол обеспечивает приток кальция к ОЦ в ту фазу, когда вокруг них идет периостеоцитарная минерализация остеоидного вещества [2, 4, 5, 6, 7].
Дефицит витамина D приводит к нарушению минерализации растущих костей (рахит) – кости не имеют нормальной жесткости (остеомаляция) – развиваются деформации скелета: выгнутые наружу голени, вывернутые внутрь колени, «четки» на ребрах, «птичья» грудь и т. д.
Избыток витамина D (в несколько раз превышающий норму), в дозах порядка 1000 МЕ, приводит к деминерализации костей, могут быть переломы костей, отложение кальция в мягких тканях, образование камней в мочевых путях.
Таким образом, важнейшая биологическая роль витамина D и его активных производных заключается в поддержании адекватного притока в организм кальция и фосфатов, что способствует сохранению необходимого количества минеральных веществ в костной ткани.
По всей видимости, во всех клетках-мишенях, в том числе и в клетках кости, кальцитриол стимулирует биосинтез кальцийсвязывающих белков, благодаря которым кальций аккумулируется клетками слизистой тонкого кишечника и клетками костной ткани. В интестинальных клетках и ОК, ОЦ он как бы подготавливает «почву» для реализации действия ПТГ, который стимулирует выход аккумулированного кальция клетки в кровь – возникает гиперкальциемия.
Механизм регуляции метаболизма и синтеза кальцитриола
Подобно другим стероидным гормонам, кальцитриол – объект жесткой регуляции по механизму обратной связи.
Низкое содержание кальция в пище и крови (гипокальциемия) приводит к повышению секреции ПТГ, который в свою очередь повышает активность фермента 1-α-гидроксилазы в почках. Дальнейший механизм образования кальцитриола известен (см. выше).
Установлено, что недостаток фосфатов в пище и крови (гипофосфатемия) также стимулирует повышение активности 1-α-гидроксилазы почек. Но гипофосфатемия более слабый стимул, чем гипокальциемия.
Считают, что концентрация фосфата в крови может оказывать прямое влияние на активность почечной 1-α-гидроксилазы, а следовательно, на скорость образования кальцитриола.
С другой стороны, кальцитриол служит важным ауторегулятором своего собственного продуцирования.
Повышенный уровень кальцитриола тормозит работу 1-α-гидрокси лазы почек, но активирует работу 24-гидрокси ла зы, в результате чего образуется побочный продукт (24, 25 /ОН/2 D3), который лишен биоактивности.
Кроме того, установлено, что повышенный уровень кальцитриола повышает скорость разрушения (инактивации) печенью его предшественника – 25-гидроксихолекальциферола, тем самым, приводя к снижению образования кальцитриола в почках.
Рецепторы к кальцитриолу обнаружены в паратиреоцитах островков щитовидной железы.
Показано, что кальцитриол вызывает повышение концентрации внутриклеточного кальция в паратиреоцитах и тем самым ингибирует секрецию ПТГ.
При длительной гипокальциемии кальцитриол способен тормозить пролиферацию паратиреоцитов, стремясь предотвратить гиперплазию паращитовидных желез (ПЩЖ) [2, 6, 11, 12, 13].
Недостаток кальцитриола, напротив, рассматривается как фактор стимуляции ПЩЖ (дефицит витамина D2, D3 приводит к снижению всасывания кальция в кишечнике, гипокальциемии и повышению секреторной активности паратиреоцитов). Видимо, длительный недостаток витамина D3 играет существенную роль в развитии первичного гиперпаратиреоза (ГПТ).
Таким образом, можно сделать вывод о существовании положительной прямой и отрицательной обратной связи в системе «секреция ПТГ – образование кальцитриола».
Кальцитонин
Кальцитонин (КТ) – это полипептид, состоящий из 32 аминокислот. Секретируется парафолликулярными (С-клетками) щитовидной железы (в небольшом количестве обнаруживается в ПЩЖ и тимусе).
Последовательность аминокислотных остатков в КТ различных животных неодинакова, но наиболее близка к человеческому структура КТ лосося. Препараты последнего обладают наибольшей фармакологической активностью (препарат миакальцик).
Основным стимулом секреции КТ считают повышенный уровень кальция в крови (гиперкальциемию). Секреция КТ усиливается только при значительной гиперкальциемии.
Ингибирующее действие на секрецию КТ оказывает повышенный уровень ПТГ.
Свое действие в регуляции кальциевого обмена КТ опосредует через органы-мишени кость и почки.
Действие КТ на кость опосредуется через цАМФ. Проявляется прямым угнетением активности ОК. При длительном и регулярном применении КТ с лечебной целью происходит уменьшение числа ОК. Тем самым КТ снижает резорбцию костной ткани, уменьшается распад органического матрикса кости и снижается выход кальция и РО4– в кровь (гипокальциемия, гипофосфатемия).
Таким образом, КТ действует на те клетки костей, которые не служат мишенями для ПТГ [2, 6, 9, 10].
Действие КТ на почки. Рецепторы к КТ обнаружены на мембранах эпителиоцитов восходящей части петли Генле и в дистальных канальцах. КТ, действуя через аденилатциклазу, цАМФ, увеличивает экскрецию с мочой Са, РО4–, Na, К, Мg.
Таким образом, действие КТ на почки и кость синергично и ведет в конечном итоге к снижению концентрации кальция и РО4— в крови.
Секреция КТ регулируется гастроинтестинальными гормонами APUD-системы (системы эндокринных клеток, обладающих способностью продуцировать биологически активные соединения, участвующие в регуляции жизненно важных функций организма), к которым принадлежат и С(К) – клетки.
Предполагают, что эндокринные клетки ЖКТ (в первую очередь гастринсекретирующие клетки желудка) изменяют свою секреторную активность в зависимости от количества кальция в принятой пище.
Кальций стимулирует выброс гастрина, который в свою очередь стимулирует секрецию КТ. Повышенная секреция КТ защищает организм от острой алиментарной гиперкальциемии. Каким образом?
