Через несколько дней англичанам снова удалось нанести поражение итальянцам. Три английских эсминца, охотившиеся за подлодками противника северо-западнее Крита, встретились с двумя легкими итальянскими крейсерами. Эсминцы отошли под защиту легкого крейсера «Сидней», который уступал по огневой мощи противнику. Но итальянцы, вместо того чтобы принять бой, начали быстро отходить на юго-запад. «Сидней» бросился в погоню и вскоре догнал противника. В ходе короткого боя один итальянский крейсер был потоплен, а другой, получив серьезные повреждения, с трудом дотянул до базы в Тобруке. Несмотря на блестящие успехи Кэннингхема, Адмиралтейство склонялось к тому, чтобы вывести большую часть кораблей из Средиземного моря, избрав в этом районе оборонительную тактику. Однако Уинстон Черчилль поддержал Кэннингхема, и было принято решение сохранить крупную эскадру в восточной части Средиземного моря. Соединение «Эйч» должно было продолжать контролировать западный сектор этого моря, прикрывать Гибралтар и по мере необходимости принимать участие в операциях Североатлантического соединения адмирала Норта. Кроме того, Кэннингхему выделялись линкор «Вэлиент», авианосец «Илластриес», а также 2 крейсера ПВО с 8-дюймовыми орудиями, которые прибыли в конце августа в сопровождении соединения вице-адмирала Сомервилля на Мальту. Здесь они были переданы Кэннингхему и далее проследовали на базу в Александрию.
Так как итальянцы по-прежнему избегали вступать в сражение с англичанами в открытом море, Кэннингхем сам решил атаковать итальянский флот прямо на его главной базе в Таранто. 28 октября 1940 года Муссолини вторгся в Грецию, a 11 ноября англичане напали на Таранто, застав на базе все 6 линкоров ВМФ Италии. Атака началась с бомбардировки кораблей противника самолетами с авианосца «Илластриес». Они поразили линкоры «Кавур» и «Литторио», потеряв при этом только один самолет. Затем последовала новая атака самолетов на итальянские корабли. После этих атак у итальянцев осталось всего три боеспособных линкора. Уцелевшие линкоры командующий итальянским флотом адмирал Кемпиони перевел в Неаполь.
В декабре 1940 года на помощь Муссолини фюрер перебросил из Норвегии 10-й корпус люфтваффе, специально подготовленный для борьбы с кораблями. 500 немецких самолетов, размещенных на базах в Калабрии и на Сицилии, должны были защитить коммуникации немецких и итальянских войск, сражавшихся в Северной Африке.
Первая атака немецкой авиации против кораблей Кэннингхема произошла в начале января 1941 года. Конвой и эскадру Кэннингхема атаковали 50 «мессершмитов» западнее Мальты. В отличие от итальянцев, бомбивших корабли с большой высоты, немецкие летчики смело пикировали прямо на палубу противника, сбрасывая бомбы практически в упор. Им удалось поджечь авианосец «Илластриес», который был вынужден развернуться и идти на Мальту. Затем самолеты вновь атаковали корабли Кэннингхема, повредив два крейсера. После ремонта авианосец «Илластриес» был отправлен в США, а авианосец «Игл» из-за технических неисправностей выбыл из строя. Немецкая авиация, совершая в день по 4—5 налетов на Мальту, начала бомбардировать Александрию и сбрасывать мины в Суэцкий канал. После того как немцы вторглись в Грецию, положение британского флота осложнилось еще больше. Эндрю Кэннингхем почти полностью прекратил операции против итальянского флота и был занят транспортировкой и поддержкой трех бронетанковых дивизий в Греции. Воспользовавшись этим, итальянцы в марте 1941 года практически без помех перебросили в Северную Африку танковый корпус Роммеля, а затем после долгих препирательств Гитлер заставил Муссолини использовать свой флот для борьбы с эскадрой Кэннингхема. Линкор «Витторио Венето» в сопровождении 8 крейсеров и большого числа эсминцев вышел на коммуникации противника, чтобы помешать снабжению английского экспедиционного корпуса, сражавшегося в Греции. Но 28 марта Кэннингхем настиг итальянцев у мыса Мапатан и вступил с ними в сражение. В этом сражении итальянцы потеряли три крейсера и два эсминца. Поврежденный линкор «Витторио Венето» смог уйти, но итальянский надводный флот прекратил свое существование.
После капитуляции Греции с конца апреля 1941 года Кэннингхему пришлось заниматься эвакуацией английского экспедиционного корпуса. Она началась в конце апреля 1941 года. В течение шести ночей британские корабли без прикрытия с воздуха подходили к греческому побережью и принимали на борт солдат. Несмотря на большие потери в судах, Кэннингхем смог эвакуировать 50 000 человек. Однако покидать Крит английское командование не собиралось. Для обороны острова, где британские войска получили базы с согласия греческого правительства, адмирал разделил свои силы на три группы. В конце мая немецкое командование попыталось высадить на остров 7-ю парашютно-десантную дивизию. Английская эскадра не позволила высадиться на остров с моря ни одному немецкому солдату, и немецкому командованию пришлось осуществлять высадку только после того, как был приведен в порядок аэродром Малем, который начал ежечасно принимать по 20 самолетов. Положение на Крите оставалось серьезным: немецкая авиация продолжала топить английские суда, а немецкие войска на Крите прорвались к заливу Суда. Англичане с боями вынуждены были отступить через горы к южному берегу острова. В этой ситуации английским командованием было принято решение об эвакуации с Крита. Эту операцию адмиралу Кэннингхему пришлось проводить в тяжелейших условиях без прикрытия с воздуха, поскольку немецкие бомбардировщики серьезно повредили авианосец «Формидебл», и он не смог прикрыть эвакуацию. В течение недели британский флот вывез с Крита более 17 000 человек, потеряв при этом 3 крейсера и 6 эсминцев, а 1 авианосец, 3 линкора, 6 крейсеров и 7 эсминцев получили повреждения. При проведении эвакуации погибли более 2000 английских моряков. В результате битвы за Крит, понеся большие потери, англичанам все-таки удалось почти полностью уничтожить немецкий десант. Потери немцев составили более 20 000 убитыми и ранеными, а люфтваффе лишилось 400 самолетов.
После битвы за Крит Кэннингхем получил пополнение в составе 1 линкора, 2 крейсеров и 6 новых эсминцев. Его задачей стало обеспечение английских частей, которые в песках Северной Африки вели войну с танковым корпусом Роммеля. Ключевым звеном в системе снабжения Египта был остров Мальта, который еще со времен адмирала Нельсона был британским бастионом, охранявшим узкий и исключительно важный морской коридор в центральной части Средиземного моря. Для защиты острова в октябре 1941 года Кэннингхем создал оперативное соединение «К», в которое вошли 2 крейсера и 2 эсминца. Задачи Кэннингхема были осложнены действиями немецких подводных лодок, которые наносили большой урон английскому флоту. Так, в ноябре 1941 года немецкая подлодка U-81 торпедной атакой повредила авианосец «Арк Роял» и линейный корабль «Малайя», через две недели U-331 отправила на дно линкор «Бэрхэм». Пример немцев воодушевил итальянский флот, и в ночь на 19 декабря 1941 года субмарина «Скире» проникла на базу Королевских ВМС в Александрии и нанесла серьезные повреждения линкорам «Куин Элизабет» и «Вэлиант», надолго лишив их способности вести боевые действия. В тот же день корабли соединения «К» налетели на мины в районе Триполи: 2 крейсера были сильно повреждены, а 1 крейсер и 1 эсминец затонули. В итоге в течение лишь одного месяца адмирал Кэннингхем лишился почти всех своих крупных кораблей.
В начале 1942 года 2-й воздушный флот фельдмаршала Кессельринга был перебазирован на Сицилию и начал проводить систематические налеты на Мальту. Тогда же для упорядочения борьбы против английских конвоев итало-германское командование разграничило районы действия своих сил: субмаринам были предоставлены западный и восточный сектора, а авиация совместно с легкими силами флота действовала в центре Средиземного моря. В конце марта 1942 года очередной английский конвой под охраной 5 крейсеров и 17 эсминцев наткнулся на мощную итальянскую эскадру, во главе которой шел линейный корабль «Литторио». Адмирал Виен, командовавший конвоем, скрыв транспорты за дымовой завесой, отважно атаковал превосходящие силы противника. Потеряв несколько кораблей, британцы заставили «Литторио» отступить, но на следующий день немецкие самолеты уничтожили более половины транспортов конвоя.
Положение на Средиземноморском театре военных действий было очень сложное, но командование отозвало Эндрю Кэннингхема в Лондон для участия в разработке операции по высадке сил союзников в Северной Африке. Затем он был направлен в Вашингтон в качестве главы английской миссии по разработке совместных действий союзников во время проведения операции «Торч».
В октябре 1942 года он был назначен командующим союзными военно-морскими силами, став заместителем Эйзенхауэра. Союзные военно-морские силы должны были обеспечить высадку десанта в Алжире и Марокко. В январе 1943 года Кэннингхему было присвоено звание адмирала флота. Он принимал участие в высадке англо-американских войск на Сицилию, и ему удалось вновь восстановить полное господство английского флота на море.
