Венеция не смогла найти союзников, которые помогли бы ей защитить Кипр. В 1568 году в Венгрии австрийские Габсбурги и Османская империя заключили мирный договор. Испанские Габсбурги не видели стратегической ценности в этом острове и у них не было обязательств перед Венецией, поскольку в 1565 году, когда турки напали на Мальту, она не оказала им никакой поддержки. В прошлом Венеция всегда предпочитала поддерживать добрые отношения с турками, а не вступать в направленные против них союзы. Однако на этот раз интенсивные усилия, в особенности предпринятые папой римским, привели к тому, что в мае 1571 года было заключено соглашение между Венецией, папой и Испанией, условием которого было то, что Венеция будет оказывать помощь Испании в Северной Африке.
В сентябре 1571 года эскадра под командованием дона Хуана Австрийского, являвшегося незаконным сыном бывшего императора Священной Римской империи Карла V и единокровным братом Филипа II Испанского, вышла в море из Мессины и взяла курс на восток. Когда она подошла к одному из Ионических островов, острову Кефалония, выяснилось, что 1 августа, после одиннадцати месяцев осады, турки заняли последний оплот венецианцев на Кипре, крепость Маджоса (Фамагуста). Теперь христианским союзникам надо было не защищать, а освобождать Кипр. Но в заливе Патрас, расположенном перед входом в Коринфский залив, эскадра дона Хуана обнаружила османскую эскадру, которая все лето занималась рейдерством и даже захватила венецианские острова и владения на Адриатическом побережье. Дон Хуан решил воспользоваться удобным случаем, и 7 октября две эскадры вступили в бой неподалеку от Нафпактоса.
Подобно неудачам, которые турки потерпели под Веной в 1529 и 1683 годах, сражение при Лепанто является событием, которое в западном понимании едва спасло христианский мир от завоевания «неверными турками». Он было множество раз описано очевидцами, а впоследствии и историками, но ни один турецкий очевидец этого сражения не счел нужным сохранить свои воспоминания о нем для потомков. На самом деле, после этого сражения в живых остались лишь немногие моряки османской эскадры. У дона Хуана было свыше двухсот галер (вёсельных военных кораблей, вооруженных пушками) и шесть галеасов (которые в сущности являлись большими галерами, вооруженными более крупными орудиями), тогда как турки располагали еще большим числом судов, но у них не было галеасов. Перемена ветра означала, что во время сражения на море будет штиль, и огонь тяжелых орудий может достичь максимальной эффективности. Непрерывно ведя огонь с близкой дистанции по кораблям османской эскадры, эти орудия оказались решающим доводом в пользу христиан. Большинство кораблей османской эскадры сгорело и затонуло. После того как сражение закончилось (а продолжалось оно четыре часа), начался сильный шторм, который покончил с теми, кто мог надеяться на спасение.
В 1572 году дон Хуан снова вышел в море, но эйфория христиан, которые планировали будущие нападения на османские территории, вскоре закончилась. Всю зиму турки занимались строительством новой эскадры, взамен той, которая была потеряна при Лепанто. Поскольку Мухсинзаде Али-паша в том сражении был убит, командование поручили Кылыч Али-паше, назначив его главным адмиралом. Две эскадры вступали в стычки у берегов Пелопоннеса, но все они закончились безрезультатно, и победа ускользнула от уже предвкушавших ее христиан. Их лига стала разваливаться, и в 1573 году союзная эскадра уже не вышла в море, как это было запланировано. Вместо этого Венеция попыталась заключить мир через своего представителя в Стамбуле, который с весны 1570 года, когда начались военные действия, находился под домашним арестом. Помимо того, что Венеция признала потерю Кипра, она выплатила туркам контрибуцию в размере 300 000 дукатов. Стороны обменялись пленными, а на Адриатическом побережье были установлены границы, которые существовали до 1570 года.
Впрочем один человек, по крайней мере с победившей стороны, так и не получил то, что он надеялся получить от этого договора. Этим человеком оказался еврей-сефард Иосиф Наси, который был банкиром и купцом, а также близким доверенным лицом султана Селима. В качестве признания той поддержки, которую он оказал Селиму в его борьбе с братом Баязидом, Наси был награжден титулом герцога Наксоса, а вместе с ним и значительными доходами, которые приносили таможенные сборы с торговли вином, производившемся на этом острове. Считалось, что потом он захотел, чтобы его сделали королем Кипра. Европейские историки того времени явно приписывали ему подстрекательство Селима объявить в 1569 году войну Венеции. Ходили слухи, что он держал наготове флаг, украшенный гербом Венеции и вышитой золотыми буквами надписью «Иосиф Наси, король Кипра». Но султан решил передать доходы этого острова казне, и Наси был разочарован.
Когда настало время переселять на Кипр подданных империи, турки столкнулись с серьезными трудностями, связанными с отсутствием стимулов для добровольной иммиграции из Малой Азии. Остров был лишен тех привлекательных особенностей, которыми, например, обладали территории, недавно завоеванные на Румелийском фронте, и не сулил тех утешений, которые дал Стамбул после того, как в 1453 году он пал перед Мехмедом II. Более того, летом климат острова был невыносимо жарким, а пастбищные земли встречались редко. Должно быть, нашлись и добровольцы, но все же преобладало принудительное переселение: незамужних женщин посылали туда в качестве невест для солдат, служивших в гарнизонах крепостей острова. Трудолюбивых крестьян с хорошей репутацией перевозили туда, обещая им землю и ослабление налогового бремени. Многие из подлежавших переселению скрывались от властей, пока их не задерживали, а многим другим удалось вернуться на материк, что не могло не вызывать обеспокоенности правительства, которое прибегло к высылке на остров нежелательных лиц. Возможно, что именно этот ранний прецедент лег в основу британской политики депортации мелких преступников в Австралию. Туда посылали тех, кого подозревали в симпатиях к секте кызылбашей, к членам которой в конце XVI века снова относились с настороженностью, и тех, кого считали представляющими угрозу стабильности общества. Среди последних были непокорные учащиеся духовных учебных заведений, бандиты и мелкие чиновники, которые впали в немилость.
В 1573 году дон Хуан (который в неблагоприятном 1572 году так и не смог сокрушить военно-морскую мощь Османской империи, что ожидалось после сражения при Лепанто) с помощью испанской эскадры отвоевал Тунис и построил новую крепость на Ла-Голетте. В 1574 году при помощи эскадры, более многочисленной, чем та, которую они потеряли при Лепанто, турки снова захватили Тунис. Это удалось сделать благодаря комбинированному удару, который со стороны моря нанесла упомянутая эскадра, а со стороны суши сухопутные войска провинций Алжир, Триполи и Тунис. Что касается дипломатических шагов, то перед тем, как эскадра вышла в море, турки попытались получить помощь испанских мавров, предложив им вступить в союз с протестантами Нидерландов. Более того, непосредственно в Нидерланды был направлен доверенный представитель Османской империи с целью предложить союз, направленный на нанесение комбинированного удара по Испании, но из этого ничего не вышло. Имевшиеся во всех странах Европы доверенные лица и шпионы хорошо информировали османских государственных деятелей о заключавшихся между этими странами союзах, а коммерческие связи Иосифа Наси обеспечивали султана еще одной весьма эффективной и широкой сетью по сбору разведывательной информации.
И для Габсбургов, и для турок сохранение контроля над Северной Африкой было сложной задачей, от решения которой зависел престиж тех и других. Турки ставили себе целью защитить своих единоверцев, но они явно рисковали снова попасть под удар испанского флота. С другой стороны, хотя Филип II не мог смириться с присутствием турок в непосредственной близости от его собственного королевства, он выбрал первоочередной задачей подавление протестантского мятежа в Нидерландах, что было сложным и неимоверно дорогостоящим, в смысле его снабжения, мероприятием. В 1575 году Испания объявила себя банкротом.
В 1574 году, когда турки отвоевали Тунис, султан Селим II умер после падения в купальню. Ему было пятьдесят лет. Следуя примеру своих предшественников, он построил бросающийся в глаза, монументальный храмовый комплекс, но, в нарушение традиций, выбрал для него место в старой османской столице, фракийском городе Эдирне, где он обожал заниматься охотой, которая была его страстью. Построенная его отцом в имперской столице мечеть Сулеймание символизировала мощь исламской религии и османской династии. Эдирне лежал на дороге, которую османская армия использовала для походов в Европу, а посланники европейских держав для поездок в Стамбул с дипломатическими миссиями. Приближаясь к Эдирне с любой стороны, можно было увидеть мечеть Селимийе, расположенную на возвышенности, в самом центре города, на том месте, где в 60-е годы XIV столетия султан Мурад I построил дворец. Взметнувшиеся вверх более чем на семьдесят метров, четыре минарета этой мечети издавна производили большое впечатление на всех проезжавших через Эдирне. Через полтора столетия жена английского посла в Стамбуле леди Мэри Уортли Монтегю отметила, что мечеть Сулеймание является «самым величественным строением из всех, которые я когда-либо видела». Путешественник XVII века Эвлия Челеби привел типично турецкое объяснение того, почему Селим выбрал для своей мечети именно Эдирне. По его словам, пророк Мухаммед явился Селиму во сне и предписал ему строить именно там. По-видимому, явление пророка имело место еще до кончины Сулеймана, так как хронограмма закладки фундамента мечети Селимийе свидетельствует о том, что это произошло в 1564–1565 годах, но закончено ее строительство было уже после смерти Селима.[24] Ее строительство финансировалось из трофеев, добытых во время Кипрской кампании, подобно тому как это было с мечетью Сулеймание, строительство которой финансировалась из трофеев, добытых во время Белградской, Родосской и Мальтийской кампаний. Став отклонением от обычной для имперского архитектора Синана схемы мечети с центральным куполом в окружении полукуполов, мечеть Селимийе с ее единственным куполом, более широким, чем купол Айя Софии, считается шедевром этого зодчего, которым он хотел продемонстрировать свое мастерство и виртуозность, превзойдя византийский образец.