В 214 г. Марцелл был избран консулом вместе с Фабием Максимом. В этом звании он вел некоторое время войну в Кампании и в третий раз одержал значительную победу над Ганнибалом при Ноле, после чего был послан в Сицилию, где предстояла война с Сиракузами. В Сиракузах в это время, вероятно в начале 214 г., был убит Гиероним, внук Гиерона, дравшийся под знаменами Карфагена, и город пытался снова вступить в союз с римлянами. Однако же двое граждан, Гиппократ и Эпикид, родившихся в Сиракузах, но воспитанных в Карфагене, с помощью наемных войск захватили власть в свои руки, и с этих пор можно было опасаться, что город открыто перейдет на сторону Ганнибала. Вскоре эти двое действительно вовлекли Сиракузы в новую войну с Римом, и тогда Марцелл вместе с претором Аппием Клавдием, который уже прежде стоял и Сицилии с войском, приступил к осаде Сиракуз.
Сиракузы превосходили в это время размерами Рим сильные и высокие укрепления, которыми окружил их тиран Дионисий Старший, простирались на 180 стадий и обнимали собой, кроме старых восточных частей, Назос (остров) и Ахрадину, городские кварталы Тиху, Неаполис и Эпиполы. Марцелл пустился со ста кораблями на штурм Ахрадины, стены которой омывались морем, между тем как Аппий Клавдий угрожал городу на суше, а именно у Гексапилона, составлявшего одни из ворот Эпипол. Из кораблей, атаковавших стены Ахрадины, большая часть, снабженная стрелками и пращниками, держалась в некотором отдалении и осыпала стены таким множеством выстрелов, что удержаться на них было весьма трудно. Остальные восемь пятивесельных судов, которые должны были подойти к самым стенам, были соединены одно с другим попарно, и на них были построены башни в несколько этажей, снабженные мостами в уровень со стенами для того, чтобы с кораблей можно было прямо войти в город. Эти обширные приготовления, однако, не удались, благодаря гениальным способностям одного человека, а именно знаменитого математика и механика Архимеда. Он выставил на стене по направлению к морю изобретенные им орудия различной величины и метал из них в корабли тяжелые камни; те же суда, которые стояли ближе, он осыпал более легкими, но зато более многочисленными ударами. Сверх того, чтобы дать своим согражданам возможность вернее обстреливать город, он пробил в стене снизу доверху множество амбразур, имевших внутри ширину в аршин, а снаружи в пять пальцев. Как только какой-нибудь корабль подходил близко к стене, Архимед, при помощи поставленных на ней подъемных бревен, к которым были прикреплены так называемые железные руки, схватывал его и поднимал в высоту таким образом, что он держался только на задней части, и потом внезапно опускал его, вследствие чего корабль стремительно падал в воду и тонул. Этими же железными руками захватывались солдаты, которые тоже подбрасывались в высоту и затем кидались в море. Вследствие всего этого нападение с моря окончилось полной неудачей, и штурм начали затем с суши. Но и здесь уже во время Гиерона Архимед с редким искусством укрепил стены орудиями всякого рода, так что и в этом году все усилия римлян остались бесплодными, и Марцелл после восьмимесячной осады ограничился обложением города как с моря, так и с суши, с целью принудить жителей к сдаче голодом.
Между тем карфагеняне, которые до этого времени помогали сиракузянам своим флотом, высадили на Сицилии и сухопутное войско из 25 тыс. человек под предводительством Гимилькона и овладели Агригентом и многими другими городами. Гиппократ, смелый и способный военачальник, вышел из Сиракуз с 10 тыс. человек для соединения с Гимильконом, и большая часть сицилийких городов примкнула к карфагенянам, главным образом потому, что испугалась и пришла в негодование от жесток остей и строгости, с которой действовали римляне на острове. Вследствие этого положение Марцелла в конце 213 г. было не совсем благоприятное. Тем не менее в начале 212 г., однажды ночью, когда в Сиракузах происходило празднество в честь Артемиды и часовые на стенах заснули после обильной попойки, ему удалось взойти на городскую стену в одном из наиболее низких участков ее и занять часть предместья Эпипол. На следующее утро, вторгнувшись в город со всем своим войском, он без особого сопротивления со стороны сиракузян овладел тремя предместьями: Эпиполами, Тихой и Неаполисом, которые тут же были ограблены, но без кровопролития. Ахрадина и Назос, древние части города, отделенные от предместий высокими стенами, остались в руках неприятеля, а вскоре после того сдалась и крепость Эвриалос, находившаяся вне города и прикрывавшая собой дорогу, которая вела в глубь Сицилии.
Рассказывают, что когда Марцелл, войдя в предместье, посмотрел сверху на Сиракузы и подумал о многолетней славе этого прекрасного города, о том, как он не раз уничтожал афинский флот, как переносил столько войн с карфагенянами, как блистал под владычеством стольких могущественных государей, – то мысль о скором конце этой столицы, о пожаре вызвала в римском полководце глубокое сожаление и слезы. Чтобы спасти город от этого бедствия, он через сиракузян, находившихся в его лагере, обратился к гражданам с предложением сдать ему город. Но граждане уже не были хозяевами города – он находился в руках грубых солдат и римских перебежчиков, которые знали, что в случае сдачи им нечего рассчитывать на помилование. Вследствие этого Марцелл должен был решиться на осаду и окружил Ахрадину тремя лагерями. Между тем Гимилькон и Гиппократ появились со своими войсками на выручку городу и, поддерживаемые карфагенским флотом и сиракузским гарнизоном, попытались совершить нападение на римские позиции, но были отбиты во всех пунктах, и оба эти войска вынуждены были расположиться лагерем на болотистых берегах протекавшей к югу от Сиракуз реки Анапа. Но зной вызвал страшную моровую язву, уносившую людей массами, в то время как римские войска стоявшие в предместьях, терпели только незначительные потери. Гимилькон и Гиппократ умерли от чумы, вся армия разошлась, карфагенский флот, стоявший в гавани, бежал; Эпикид, командовавший в городе, удалился в Агригент. После этого сиракузские граждане попытались войти в соглашение с римлянами, но перебежчики, боявшиеся выдачи, и наемные войска убили представителей гражданского населения, воспрепятствовали сдаче города и передали защиту его избранным ими офицерам. Однако один из этих последних, испанец Мерик, вступил в тайные переговоры с Марцеллом и передал в его руки квартал Назос. Как только римляне утвердились здесь, перебежчики и наемники бежали из Ахрадины и предоставили гражданам заключить мир с римлянами. Город пощадили, свободных граждан оставили в живых, а войска занялись грабежом.
При этом грабеже погиб, подобно многим сиракузянам, и Архимед, хотя Марцелл дал особое приказание пощадить его.
Завоевание Сиракуз относится к концу 212 г. Город утратил свою самостоятельность и вместе с другими прежде принадлежавшими ему местностями был обложен данью. Марцелл перевез отсюда в Рим многие художественные произведения и поставил их там в различных храмах – первый пример, что Рим украсился произведениями искусства, захваченными в завоеванном городе.
После завоевания Сиракуз Марцелл принимал еще некоторые меры к усмирению волнений на острове, разбил карфагенское войско при Агригенте и только в конце 211г. вернулся в Рим; но полное покорение Сицилии совершилось только в 210 г. Марцеллу, из-за происков его завистников и врагов, было отказано сенатом в триумфе под тем предлогом, что война с Сицилией была еще не совсем окончена и войска не возвратились на родину вместе с ним. Он удостоился только малого триумфа, так называемой овации, но канун своего торжественного вступления в город отпраздновал еще частным триумфом на Альбанской горе.
В 210 г. Марцелл был избран консулом в четвертый раз. Уже в начале этого года он из-за интриг своих противников был обвинен сиракузянами перед сенатом в том, что крайне жестоко обошелся с городом, бывшим всегда одним из верных союзников Рима. Марцелл защищался с достоинством и был оправдан. Тогда посланные для обвинения его бросились к его ногам и просили простить их и удостоить город Сиракузы своей помощью и защитой. Консул отнесся к ним милостиво, простил их и впоследствии дал Сиракузам еще много доказательств своей благосклонности. За это сиракузяне осыпали его большими почестями и постановили, чтобы каждый раз, как Марцелл или его потомки будут вступать на почву Сицилии, все граждане Сиракуз надевали венки и приносили жертвы богам.
После этого процесса Марцелл отправился к своему войску в Южной Италии и вел войну с Ганнибалом со своей обычной смелостью и энергией. Он завоевал Салапию в Апулии и многие города в Самниуме, причем в его руки попали богатые запасы фруктов и денег и три тысячи человек из граждан Нижней Апулии. Когда вскоре после этого проконсул Кн. Фульвий Центумад, вследствие удачной вылазки Ганнибала, потерпел при Гердонии полное поражение с 10 тыс. римлян, Марцелл написал сенату, что при Гердонии римляне потеряли полководца и войско, но что он уже на пути к тому, чтоб отнять у неприятеля радость этой победы. В Риме письмо Марцелла усилило опасение за будущее. Но консул, согласно своему обещанию, погнался за Ганнибалом и при Нумистро в Апулии разбил лагерь на виду у него, на равнине, несмотря на то, что Ганнибал стоял на возвышении в укрепленной позиции. На следующий день Марцелл выстроился в боевой порядок, и тут на равнине, куда спустился неприятель, произошла кровопролитная битва, начавшаяся в 9 часов и закончившаяся только с наступлением ночи. Сражение осталось нерешенным. На рассвете Марцелл выступил из лагеря, занял позицию среди трупов убитых и вызвал противника на окончательный бой. Но Ганнибал отступил и этим дал Марцеллу перевес. Марцелл предоставил своим воинам возможность ограбить неприятельские трупы, велел похоронить своих и преследовал Ганнибала дальше, постоянно сражаясь с ним и ни разу не позволив заманить себя во многие засады, которые неприятель расставлял ему. На следующий, 209 г. римляне снова оставили Марцелла в должности проконсула, чтобы не мешать ему в борьбе с Ганнибалом. По соглашению с консулом Фабием Максимом, осаждавшим в это время Тарент, он старался сильным нападением удержать Ганнибала от движения на помощь Таренту. Когда Марцелл настиг карфагенского полководца возле Канузиума в Апулии, то Ганнибал, видя, что эта местность совершенно открытая и что в ней не было никакого уголка для устройства засады, мало-помалу удалился в более возвышенную лесистую местность. Марцелл следовал за ним по пятам, везде устраивая свой лагерь против его лагеря, и наконец вступил против него в бой со своими легионами. Ганнибал снялся ночью, но Марцелл настиг его на открытой и ровной местности и не дал укрепиться. Завязался кровопролитный бой, в котором участвовали все войска, но который остался нерешенным вследствие наступления ночи. Оба войска укрепились в лагерях на весьма недалеком расстоянии друг от друга. На рассвете Марцелл снова двинулся в битву, в которой пало 2,7 тыс. римлян.