Дальнейшие исследования подтвердили предположение Филдса. Пара-аминобензойная кислота оказалась витамином группы В. Она участвует в качестве кофермента главным образом в процессе переноса атомарного водорода — одной из важнейших биохимических реакций во всех живых клетках.
Каким же образом сульфаниламиды нарушают активность ферментов, содержащих пара-аминобензойную кислоту? Это первый вопрос. И второй: почему эта кислота может «блокировать» в несколько тысяч раз большее количество молекул сульфаниламидов? Ответ на оба вопроса один.
Сравним химическую структуру пара-аминобензойной кислоты и сульфаниламида. Они сходны — лишь вместо карбоксильной группы (—СООН), содержащейся в ПАБК, сульфаниламид имеет сульфамидную группу (—S02NH2). Это сходство позволило Вудсу и Филдсу предположить, что сульфаниламиды замещают ПАБК в ферментах микроорганизмов, тем самым лишая их активности. Если в среде находится достаточное количество ПАБК, ферменты полностью обеспечены этим веществом и сульфаниламиды не могут оказать на них вредного действия. Представим себе, что в питательной среде имеется 1000 молекул белка, которые должны соединиться с ПАБК для образования активного фермента. Но в среде находится лишь 20 молекул ПАБК и несколько сотен миллионов молекул сульфаниламида. 980 белковых молекул не смогут соединиться с ПАБК, и тогда имеющиеся в среде очень сходные в химическом отношении молекулы сульфаниламида соединятся с 980 свободными молекулами белка. Фермент не сможет образоваться, биохимические превращения не произойдут, и в результате клетки перестанут делиться.
Итак: 1. Молекулы ПАБК, соединяясь с определенным белком, образуют фермент, катализирующий основные биохимические реакции. Результат: клетки растут и размножаются.
2. При соединении сульфаниламида с этим же белком фермент не образуется. Результат: биохимические реакции не происходят, рост клеток прекращается и они перестают размножаться.
Сопоставление химической структуры пара-аминобензойной кислоты (ПАБК) и сульфаниламида
При нормальных условиях клетки быстрее усваивают пара-аминобензойную кислоту, чем молекулы сульфаниламидов. С этим связан и факт «блокирования» сульфаниламидов кислотой. Этот факт имеет важное практическое значение: при лечении необходимо ввести достаточное количество сульфамидного препарата, чтобы «блокировать» действие ферментов, в которых нуждается ПАБК.
Еще более эффективным лечебным препаратом является септрин. Он состоит из двух компонентов — сульфаниламида и триметоприма, которые двояко действуют на бактерии: сульфаниламид блокирует включение ПАБК в дигидро-фолиевую кислоту, а триметоприм — ее превращение в тетрагидрофолиевую кислоту, играющую роль «переносчика одноуглеродных соединений».
Разочарование
Появление сульфаниламидов врачи встретили с воодушевлением и большими надеждами. Сколько серьезных болезней было ликвидировано новыми лекарствами! Фармацевтическая промышленность буквально заполонила рынок огромным количеством сульфамидных препаратов, имеющих самые разные фирменные названия и символы. Врачи поздравляли друг друга с крупным успехом, их авторитет необычайно возрос.
Однако использование сульфамидных препаратов в борьбе с бактериями имело и свои теневые стороны. Прошло всего лишь несколько лет, и в лексиконе микробиологов и врачей все чаще стало появляться слово резистентность (устойчивость). Значение этого слова приобретало все более тревожный смысл — сульфаниламиды не оправдывали надежд. По истечении шести лет со времени введения в практику сульфамидных препаратов большая часть больных гонореей уже не поддавалась лечению. Бактерии стали устойчивыми к этому препарату.
Неудачи касались не только гонореи. «Сопротивляться» стали и другие инфекционные болезни. Было показано, что устойчивость бактерий к сульфаниламидам передается последующим поколениям. В связи с этим в период второй мировой войны сульфамидные препараты применялись реже.
К этому времени в некоторых странах медики уже имели в своем распоряжении новое средство, вытеснившее сульфаниламиды, — пенициллин. Но и он не был «панацеей от всех бед». С ним стала повторяться та же история — микробы и к нему приспособились, Но это явление, как мы еще убедимся в дальнейшем, позволило ученым глубже вникнуть в тайны наследственности микроорганизмов.
Борьба с «белой чумой» продолжается
С того времени, как было установлено, что туберкулез является инфекционным заболеванием, и до открытия туберкулезной палочки прошло 40 лет. Интересно, что до открытия и применения вакцины БЦЖ прошло тоже 40 лет. А потом минуло еще четверть века до той поры, когда против этой «белой чумы» стали использовать и химиотерапевтические средства.
Сульфаниламиды не были эффективны в борьбе с возбудителем туберкулеза. После второй мировой войны Домагк и его сотрудники синтезировали контебен и неоконтебен. Оба вещества относятся к тиосемикарбозонам. В послевоенные годы удалось синтезировать еще два препарата — пара-аминосалициловую кислоту (ПАСК) в 1946 году и изониазид (ИНА) в 1951 году; оба обладали высокими противотуберкулезными свойствами. Вместе с ними медицина получила и третье боевое оружие в борьбе с туберкулезом в виде антибиотика стрептомицина.
Введение в практику этих трех лекарственных веществ резко изменило ситуацию, и в 1950–1960 годы смертность от туберкулеза значительно снизилась. Так, если раньше в Голландии на 100 000 жителей от этой болезни умирало 14, го после введения в практику ПАСК, ИНА и стрептомицина число умерших снизилось до 2 человек. В США смертность также снизилась с 21 до 6, во Франции с 47 до 20, а в Японии со 122 до 31 человека.
Однако не стоит забывать, что в ряде развивающихся стран туберкулез, малярия и голод по-прежнему остаются главными причинами высокой смертности. И по прежнему остается в силе лозунг «Никакого перемирия в борьбе с туберкулезом!»
Можно ли искоренить малярию?
Хинин, самое старое из известных средств против малярии, получил нового соратника в борьбе против болезни, которую не раз называли неприятелем номер один. Параллельно с уничтожением комаров, переносящих возбудителя болезни, началось наступление по всему фронту на простейшие из рода Plasmodium — главного виновника этого известного еще в древности заболевания.
Эффективным средством против малярии оказался хлорохин. В Бразилии с 1951 года стали продавать пищевую соль, содержащую примесь хлорохина. Обычно к 1000 частям соли прибавляют 3 части лекарственного вещества. Преимуществом этого средства является то, что его может регулярно получать каждый житель. Под эгидой Всемирной организации здравоохранения уже в 50-е годы была начата кампания по искоренению малярии во всем мире, которая должна была, согласно официальному заявлению, означать «конецмалярийной инфекции и устранение ее очагов в кратчайшее время…» Как мы еще увидим в 20-й главе, в борьбе с переносчиками малярии и других инфекционных заболеваний важную роль сыграли и средства против насекомых — инсектициды.
Химические структуры «волшебных пуль» — наиболее известных химиотерапевтических средств (в скобках указан год их создания).
Младшие члены семейства
В группе химиотерапевтических средств после создания сальварсана появилось уже несколько новых «генераций». Первой из них была группа сульфаниламидов, введенных в практику в 30-е годы. Следующей — ПАСК и ИНА. С того времени постоянно появлялись «младшие члены» этого рода.
В борьбе с бактериями уже несколько лет успешно применяются нитрофураны. В Чехословакии большое распространение из этой группы веществ получил нитрофурантоин. Особое место среди химиотерапевтических средств занимает налидиксин, или налидиксиновая кислота, которая применяется при лечении инфекций мочеполовых путей.
Во многих странах мира работают группы химиков, которые ищут новые средства и создают новые модификации уже известных лекарств. Но есть и такие ученые, которые выбирают «нехоженые тропы», синтезируют новые вещества, затем в микробиологических лабораториях испытывают их действие на бактериях, грибах и простейших. Наиболее эффективные из этих веществ передаются фармакологам. Проводя тщательные анализы над животными, ученые ищут среди полученных соединений самые действенные «волшебные пули»», которые должны, по представлению Эрлиха, поразить возбудителя инфекции, не вредя при этом человеческому организму.
19. Век антибиотиков
