В период этого «интермеццо» учеными были сформулированы «десять заповедей химиотерапии», в которых изложены требования, предъявляемые к синтетическим лекарственным препаратам. Суть этих требований сводится к следующему.
Химиотерапевтическое лечебное средство должно:
1. Убивать микробы или по меньшей мере прекращать их размножение.
2. Уничтожать токсины.
3. Обладать возможно более быстрым действием.
4. Не нарушать равновесия циркулирующих в организме жидкостей.
5. Проникать внутрь клеток пораженного организма и уничтожать в них микробы.
6. Не повреждать ткани и внутренние органы больного.
7. Даже в больших количествах не быть ядовитыми.
8. Стимулировать активность белых кровяных телец.
9. Не разрушать антитела.
10. Способствовать росту тканей.
Предписание было составлено, ждали лишь появления таких химиотерапевтических средств, которые, отвечали бы этим требованиям.
Сульфаниламиды спасают жизнь человеку
Человеком, положившим начало эре сульфаниламидов, был Герхард Домагк, немецкий химик, доктор медицины, удостоенный этого звания в шести странах мира, лауреат Нобелевской премии. Родился он в семье учителя 30 октября 1895 года. Во время первой мировой войны работал в холерном отделении военного лазарета, а после войны закончил свое медицинское образование. Спустя три года стал доцентом, а через четыре года — профессором университета в городе Мюнстер.
Вдохновленный идеями «отца химиотерапии» Пауля Эрлиха, Домагк посвятил себя поискам, изготовлению и изучению синтетических веществ для борьбы с инфекционными болезнями, возбудителями которых являются патогенные микробы.
Под руководством Домагка два немецких химика, Мицш и Кларер, получили соединения, содержащие в своих молекулах группу из двух атомов азота (—N = N—), называемую диазогруппой.
Домагк испытывал действие этих соединений в лечении бактериальных инфекций на подопытных мышах. В 1932 году им было отмечено лечебное действие красного стрептоцида, известного в химии под названием пронтозила. Этот препарат вылечивал мышей, зараженных гемолитическим стрептококком, что явилось первым крупным успехом ученого. В 1932–1935 годах он испытал действие пронтозила во многих немецких клиниках и 15 февраля 1935 года опубликовал сообщение о его лечебных свойствах и результатах первых клинических испытаний. Сообщение было помещено в немецком медицинском еженедельнике (Deutsche Medizinische Wochenschrift) под заголовком «Материалы к химиотерапии бактериальных инфекций».
В то время, когда проверяли действие пронтозила еще только на подопытных животных, в семье Домагка произошел случай, ускоривший испытание нового препарата на людях. Ребенок Домагка уколол иглой руку и внес инфекцию стрептококка, вызвавшую интенсивное и болезненное подкожное воспаление, которое не удалось ликвидировать даже вскрытием нарыва. Состояние больного ухудшалось и вскоре стало совсем безнадежным. Тогда отец решил испытать пронтозил на собственном ребенке. Уже первые дозы введенного препарата дали положительные результаты. Ученый со скорбью вспомнил своего отца, умершего несколько лет назад от тяжелого заражения крови и которого он мог бы спасти, будь у него тогда пронтозил.
Выздоровление ребенка в семье Домагка и хорошие результаты клинических испытаний открыли пронтозилу двери целого ряда больниц, где его спасительного действия ожидали многие тяжелобольные.
В исследовании действия пронтозила ученые столкнулись с загадочным явлением. Препарат, убивая болезнетворные бактерии в организме человека или подопытных животных, в лабораторных условиях (в жидкой культуральной среде) не оказывал на них никакого действия. Эту загадку удалось разгадать супругам Трефуэль из Пастеровского института в Париже. Они показали, что в организме человека пронтозил расщепляется на два компонента, один из них — сульфаниламид — обладает бактерицидным действием как в живом организме (in vivo), так и в пробирке (in vitro). Химическая структура сульфаниламида довольно проста, и его синтез был хорошо известен. Вскоре фармацевтическая промышленность многих стран стала поставлять на рынок именно этот действенный препарат. Но химики на этом не остановились. Они пытались путем химического превращения молекулы сульфаниламида сделать препарат эффективным и против других бактерий.
Английские исследователи Эванс и Филлипс добились в этом направлении первого успеха. В сульфамидной группе (—S02NH2) молекулы сульфаниламида они заменили один атом водорода остатком молекулы пиридина, также лишенной одного атома водорода. Так был получен сульфапиридин. В отношении стрептококков он оказался эффективнее сульфаниламида и, кроме того, убивал пневмококки, вызывающие воспаление легких.
Замещением атома водорода в аминогруппе (—NH2) сульфаниламида тиазольным ядром был получен еще один препарат — сульфатиазол, известный как цибазол (по названию швейцарской фирмы ЦИБА). Сульфатиазол оказался препаратом с более широким спектром антибактериального действия, чем сульфапиридин, и был менее токсичным для человеческого организма. Присоединив к молекуле сульфатиазола еще одну группу атомов, химики получили сукцинил-сульфатиазол — соединение, эффективное в борьбе с возбудителем дизентерии Shigella dysenteriae.
Замещением обоих атомов водорода в аминогруппе другим радикалом было получено еще одно действенное средство против возбудителя дизентерии — сульфагуанидин.
Мы могли бы перечислить десятки сульфаниламидов (отличающихся друг от друга радикалами), которые определяют специфику действия препарата на разные виды бактерий и на человеческий организм. Сегодня химиками получено несколько тысяч различных сульфамидных препаратов. Многие из них сразу же нашли применение в медицине. Только в США в 1943 году фармацевтическая промышленность произвела 3000 т сульфаниламидов, и они были применены при лечении 129 миллионов человек.
Но ученых уже волновала новая проблема. Им хотелось знать, почему сульфаниламиды убивают одни микроорганизмы и оказываются бессильными против других. Ученые узнали о многих интересных фактах, а попутно открыли и новый витамин. Но это уже тема другого рассказа.
В послевоенные годы Домагк продолжал работать над противомикробными препаратами. Ему удалось создать два лекарственных средства против туберкулеза, известных под названием контебен и неоконтебен. Занимался он и проблемой лечения рака. Университеты и научные общества многих государств присвоили ему степень почетного доктора и почетного члена обществ. Этот выдающийся ученый скончался 24 апреля 1964 года. Но остались его работы, и они показывают, как много может сделать наука, поставленная на службу человечеству.
Как достигают цели «волшебные пули»
Лабораторные опыты с сульфаниламидами позволили узнать, каким образом они обезвреживают бактерии.
В отличие от некоторых антибактериальных веществ, таких, например, как дезинфекционные средства, сульфаниламиды не убивают бактерии, они прекращают их размножение.
Бактериостатическое действие сульфаниламидов проявляется в том, что они влияют на ход химических реакций в бактериальных клетках, и это приводит в конце концов к прекращению процесса размножения. А поскольку и бактерии не бессмертны, клетки, переставшие размножаться, через некоторое время погибают.
Но это уже вторичное явление. Исследуя действие сульфаниламидов на ту или иную бактериальную культуру в лабораторных условиях, ученые неоднократно подмечали, что состав некоторых питательных сред противодействует влиянию препарата.
Лишь в 1940 году ученые смогли наконец разрешить вопрос о том, какое вещество парализует действие сульфаниламидов. Английский микробиолог К. Р. Вудс установил, что это пара-аминобензойная кислота (ПАБК). Каждая молекула этого вещества нейтрализует бактериостатическое действие 1000, а иногда и 26 000 молекул сульфаниламида в культуре стрептококков. Если в культуру стрептококков, в которой ранее введением сульфаниламида их размножение было прекращено, добавить небольшое количество ПАБК, деление клеток возобновляется. Такая активность пара-аминобензойной кислоты позволила Вудсу считать, что это вещество необходимо для нормального существования бактерий.
Подобные наблюдения проводил и соотечественник Вудса Филдс. Он установил, что если в питательной среде количество сульфаниламида выше той нормы, которую могла «блокировать» ПАБК, то размножение прекращается. Филдс развил мысль Вудса об огромном значении ПАБК для бактерий, показав, что это вещество является существенным компонентом ферментов, катализирующих важные реакции в клетках бактерий.
