В Восточном Средиземноморье наиболее опасным противником Османской империи являлась Венеция. Пытаясь поддерживать мир с опасным соседом Венеция неоднократно заключала мирные договоры с Портой и давала обязательства не вступать в антиосманские союзы. Тем не менее, адриатическая республика финансово поддерживала антитурецкие предприятия других европейских держав и даже сама участвовала в семи войнах с султанской империей за период 1464–1718 гг. В их ходе Венеция постепенно утратила почти все свои главные владения – побережье Пелопоннеса (1540), острова Кипр (1570) и Крит (1669). С 1520-х гг., когда интересы испанской монархии в Северной Африке пришли в непосредственное столкновение с турецкими, в борьбу с Османской империей во всем средиземноморском бассейне активно включилась Испания – военные действия развернулись на море и на североафриканском берегу.
Венециано-турецкая война 1570–1573 гг. стала первым крупномасштабным столкновением между Европой и Османской империей. По инициативе папы Пия V была создана «Святая лига», участниками которой стали Венеция, Испания, большинство итальянских государств и Мальтийский орден. Результаты войны оказались неудачными для союзников – захваченный турками Кипр остался за ними, а испанцы окончательно потеряли Тунис, который признал вассальную зависимость от султана. Но в ее ходе была одержана знаменитая победа испано-венецианской флотилии под командованием побочного брата испанского короля Филиппа II Хуана Австрийского над османским флотом в Коринфском заливе близ местечка Лепанто (7 октября 1571 г.). Часть кораблей турецкого флота, фактически представлявшего собой все морские силы султана, была уничтожена, другая – взята в плен. Эта победа положила начало закату морского могущества Османской империи, расширение которой в Средиземноморье отныне осуществлялось только за счет островных владений слабеющей Венеции.
Новый натиск османов в Дунайско-Карпатском регионе, главным объектом которого стало Венгерское королевство, начался в 1521 г. захватом Белграда. В битве у Мохача (1526) венгеро-чешское войско потерпело сокрушительное поражение: погибли король Лайош II Ягеллон, весь цвет венгерской аристократии, высшие светские и духовные чины. Не встречая сопротивления, Сулейман I во главе своей армии прошел до столицы королевства Буды, подвергнув страну страшному разорению. Лишь надвигавшаяся зима вынудила турок покинуть Венгрию. Враждующие феодальные группировки выдвинули на венгерский престол сразу двух претендентов – трансильванского воеводу Яноша Запольяна и австрийского эрцгерцога Фердинанда, незадолго до этого избранного королем Чехии. Последующие полтора десятилетия соперничества и войн между Фердинандом Габсбургом и Яношем Запольяном, который обратился за помощью к султану, привели к новым вторжениям в Венгрию турецких войск, походу последних на Вену и ее осаде в 1529 г. Когда в 1541 г. пала Буда, Венгрия перестала существовать как единое государство и распалась на три части: узкой полосой с запада на северо-восток тянулись территории, попавшие под власть Габсбургов (земли Хорватии, Словонии, Западной Венгрии, Словакии) и сохранившие название и статус Венгерского королевства; центральная и южная часть Венгрии вошла в состав Османской Империи; на востоке Венгрии сложилось Трансильванское княжество, оказавшееся в двойной зависимости – оно стало вассалом Порты, в то же время ее князья признавали главенство над собой венгерского короля, т. е. австрийских Габсбургов.
Венгерские территории, которые в Стамбуле рассматривали как плацдарм для дальнейших вторжений в Центральную Европу, стали ареной австро-турецких войн и вооруженной борьбы между венгерскими магнатами. Обращение Фердинанда I за помощью к другим христианским правителям, в том числе к своему брату императору Карлу V, результата не имели. Адрианопольский мир 1568 г., завершивший эпоху экспансии Сулеймана I, на время положил конец длительной полосе войн. Сложившийся раздел бывшего королевства Венгрии был признан Веной и Стамбулом, хотя твердо установленных границ на ее территории не существовало. Австрия продолжала выплачивать установленную еще в 1547 г. ежегодную дань Порте, позиции которой в Среднем Подунавье очень усилились.
Османская империя укрепила свое господство и в других областях Дунайско-Карпатского региона. К середине XVI в. Дунайские княжества – Молдавия и Валахия – были официально лишены права вести самостоятельную внешнюю политику. Еще в 1484 г. турки захватили Килию и Белгород (Аккерман), портовые города в устьях Дуная и Днестра – «ворота» из Молдавского княжества на Черное море. В 1538 г. в состав султанских владений вошли все молдавские земли между устьями Дуная и Днестра, турецкой крепостью стали и лежавшие выше Белгорода по Днестру Бендеры, а в 1590 г. Порта отторгла от княжества область Добруджу и крепость Измаил на Килийском рукаве Дуная. Эти захваты, лишившие Молдавию выхода к Черному морю, привели к еще большему упрочению османского «присутствия» в Восточной Европе.
Поскольку борьба с Австрией в Среднем Подунавье заставляла Порту сохранять мирные отношения с польско-литовскими Ягеллонами, новым объектом османской экспансии в XVI в. стало Российское государство. С этой целью Турция способствовала военному усилению вассального Крымского ханства и направляла его агрессию против южных рубежей России. В Стамбуле обсуждались и планы объединения татарских ханств под протекторатом султана как главы всех мусульман (халифа). Этим замыслам не суждено было сбыться. В 1550-х гг. Казанское и Астраханское ханства были присоединены к России. В вассальной зависимости от нее оказалась Ногайская орда. Постепенно укрепились отношения русского правительства с адыгейскими и кабардинскими князьями, искавшими в Москве защиты от крымского хана и султана. Все это способствовало усилению русского влияния в Поволжье и Северном Кавказе за счет ослабления там позиций Османской империи. Стремясь исправить положение, Порта в 60-х – 70-х гг. XVI в. организовала ряд турецко-крымских вторжений на русскую территорию. Ожидаемых результатов они не дали, хотя основные вооруженные силы России были задействованы тогда в изнурительной Ливонской войне. В частности, провалом закончился поход султана Селима II на Астрахань в 1569 г.
В 1593 г. Порта развязала новую войну, на этот раз с Австрией. Вновь встал вопрос о создании европейской коалиции против Османской империи. Попытки папы Климента VIII возродить «Святую лигу» оказались безрезультатными. Не рассчитывая на помощь Запада, император Рудольф II (1576–1612) предпринял шаги с целью создания антитурецкого блока из стран Восточной и Юго-Восточной Европы, но ее достижению мешали не только противоречия между державами, но и территориально-политические притязания Габсбургов, а также жесткая контрреформационная линия, проводившаяся Рудольфом во владениях и подвластных австрийскому дому странах с православным и протестантским населением. Обращаясь к правительству России с просьбами о финансовых субсидиях на войну с османами, Тайный совет императора вовсе не стремился привлечь Россию в ряды антитурецкой коалиции. Поддержки не получили и стремления правителя Ирана (в 1603 г. шах возобновил войну с турками) координировать свои действия с европейскими противниками султана и с этой целью пославшего несколько посольств в страны Западной Европы. В качестве союзника в Вене и Риме охотно видели бы Польско-Литовское государство, где именно в 90-х гг. политика Контрреформации резко усилилась. Однако в своей основной массе польско-литовские магнаты выступал за прежний курс на сохранение мира с османами, а правительство пыталось прежде всего усилить собственные позиции в Молдавии и Трансильвании. В конечном итоге Австрии удалось вовлечь в союз только Трансильванию, Валахию и Молдавию.
Первоначально наемная армия Рудольфа II добилась определенных успехов. Валашский господарь Михай Храбрый в конце 1594 г. начал задунайский поход и дошел до Балканских гор. В сражениях против турок принимали участие болгарские и сербские гайдуки. В 1595 г. Михай с небольшими силами одержал блестящую победу у Тырговиште над османской армией. С помощью трансильванских и молдавских войск, а также больших отрядов украинских казаков, ему удалось освободить от турок всю Валахию. Однако для победоносной войны с султанской империей сил коалиции оказалось недостаточно, к тому же внутри нее возникли серьезные разногласия. В 1601 г. в результате заговора был убит Михай Храбрый. Не получавшие жалования наемники Рудольфа грабили Венгрию и Трансильванию, внушая населению не меньший ужас, чем турки и их союзники – крымские татары. Вспыхнувшее в 1604 г. антигабсбургское восстание в королевской Венгрии стало началом внутриполитического кризиса в центрально-европейских владениях Габсбургов, где протестантские круги стали выступать против официальной религиозной политики и в поддержку окончания войны. В 1606 г. был заключен Житваторокский мир, территориально восстанавливавший статус кво, но освобождавший Австрию от обязательства платить дань туркам. Впервые за длительную историю османо-габсбургской борьбы было заключено соглашение, содержавшее серьезные уступки Порты. «Долгая война» 1593–1606 гг. завершила период постоянной османской агрессии в Европе.