Биологическое моделирование. Биологическое моделирование проводят для анализа возможных генетических дефектов человека с использованием в качестве объекта исследования животных (здоровых или мутантных), а также для изучения возможных мутагенных и тератогенных эффектов лекарственных средств (ЛС) и других агентов, для разработки методов генной инженерии.
Принципы лечения. При лечении наследственных болезней (при соблюдении индивидуального характера помощи) применяют три основных подхода: этиотропный, патогенетический и симптоматический.
Этиотропная терапия. Этиотропный подход направлен на устранение причины заболевания. С этой целью разрабатываются, апробируются и частично могут быть применены методы коррекции генетических дефектов, называемые генной терапией. Генная терапия бурно развивается в последние годы, что является непосредственным следствием успешно выполняемой международной программы «Геном человека». В общем виде целью генной терапии является внесение в клеточный геном пораженных органов нормально экспрессируемого «здорового» гена, восполняющего функцию мутантного («больного») гена.
Непременным условием генной терапии конкретной наследственной патологии является наличие клонированного (и нормального!) гена, ответственного за развитие заболевания (моногенного, как правило). Конечная задача – внедрение нормального гена в геном клеток пораженного органа. Эта процедура выполняется при помощи трансфекции – введения в геном клетки вектора, содержащего нужный и здоровый ген человека. В качестве векторов обычно применяют модифицированные (дефектные по репликации) вирусы (ретро-, аденои др.). Процедуру трансфекции обычно выполняют ex vivo: при культивировании клеток больного человека, при успешном внедрении вектора с нужным геном в геном культивируемых клеток последние вводят тем или иным способом в нужный орган пациента.
В качестве клеток-мишеней для генной терапии применяют только соматические (но не половые) клетки – носители патогенных генов. В настоящее время апробированы и утверждены сотни генотерапевтических протоколов для лечения моногенных и многофакторных заболеваний (например, тяжелого комбинированного иммунодефицита, семейной гиперхолестеринемии, муковисцидоза, некоторых мышечных дистрофий, различных онкологических и инфекционных заболеваний).
Патогенетическая терапия. Цель патогенетической терапии – разрыв звеньев патогенеза. Для достижения этой цели применяют несколько методов.
Заместительная терапия – введение в организм дефицитного вещества (не синтезирующегося в связи с аномалией гена, который контролирует продукцию данного вещества: например, инсулина при сахарном диабете, соответствующих ферментов при гликогенозах и агликогенозах, антигемофильного глобулина человека при гемофилии).
Коррекция метаболизма путем :
– ограничения попадания в организм веществ, метаболически не усваивающихся (например, фенилаланина или лактозы);
– выведения из организма метаболитов, накапливающихся в нем в избытке (например, фенилпировиноградной кислоты или холестерина);
– регуляции активности ферментов (например, подавление активности креатинфосфокиназы при отдельных видах миодистрофий, активация липопротеинлипазы крови при гиперхолестеринемии).
Хирургическая коррекция дефектов (например, создание шунта между нижней полой и воротной венами у пациентов с «гепатотропными» гликогенозами).
Симптоматическая терапия. Симптоматическая терапия направлена на устранение симптомов, усугубляющих состояние пациента (например, применение веществ, снижающих вязкость секретов экзокринных желез при муковисцидозе; хирургическое удаление дополнительных пальцев и/или перемычек кожи между ними при полисиндактилии; выполнение пластических операций при дефектах лица, пороках сердца и крупных сосудов).
Профилактика. Цель профилактического направления медицинской генетики – предотвратить или снизить риск возникновения заболеваний: вновь появившихся вследствие мутации в половых клетках родителей; унаследованных от предыдущих поколений; возникающих в связи с наследственной предрасположенностью под влиянием факторов среды.
Эта цель может быть достигнута на четырех этапах индивидуального развития:
– прегаметическом (охрана здоровья человека в репродуктивном возрасте, охрана окружающей среды);
– презиготном (например, искусственная инсеминация, медико-генетическое консультирование);
– пренатальном (все виды дородовой диагностики);
– постнатальном (раннее выявление, «профилактическое лечение» – до развития симптомов заболевания; охранительный режим).
Методы профилактики. Медико-генетическое консультирование является основным видом профилактики врожденной и наследственной патологии. Задача консультирования – сформулировать прогноз для потомства, течения заболевания, качества жизни и здоровья.
Пренатальная диагностика. Пренатальная диагностика осуществляется вIиIIтриместрах беременности (в периоды, когда возможно прерывание беременности при обнаружении патологии плода).
Методы диагностики. Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет установить наличие беременности, количество плодов, выявлять грубые аномалии плода. Биохимическое исследование сыворотки крови матери: определение концентрации альфа-фетопротеина, хорионического гонадотропина, несвязанного эстриола и других веществ – с целью диагностики врожденных пороков развития и скрининга хромосомной патологии. Фетоскопия обеспечивает прямое наблюдение плода с помощью специальной оптической системы, позволяет диагностировать заболевания кожи, нарушения развития половых органов, дефекты лица, конечностей и пальцев, производить биопсию тканей плода.
Цитогенетические, биохимические и молекулярно-генетические методы применяют на материале, полученном при следующих вмешательствах:
– амниоцентез позволяет получить амниотическую жидкость путем пункции амниона, проводят на 15 – 17-й неделях беременности;
– кордоцентез обеспечивает возможность взятия крови плода путем пункции пуповины, проводят на 15 – 17-й неделе беременности;
– хорионбиопсия – взятие для исследования ворсин хориона, клетки которого генетически идентичны клеткам развивающегося организма, проводят на 6–11-й неделе беременности.
Преклиническая диагностика – скрининг с целью ранней диагностики наследственных болезней обмена веществ у новорожденных. Применяют относительно простые, но надежные методы.
Скринингу подлежат наследственные заболевания обмена:
– приводящие к гибели или инвалидизации (без раннего выявления и своевременного лечения);
– встречающиеся с частотой не реже чем1:20000 – 1: 50 000 новорожденных;
– имеющие адекватные и экономичные методы предварительного выявления;
– подвергающиеся эффективному лечению, реабилитации и адаптации.
Диспансеризация семей с наследственной патологией проводится с целью предупреждения рождения больного ребенка или зачатия аномального плода (первичная профилактика).
Контроль мутагенной опасности факторов окружающей среды реализуется путем предотвращения образования, снижения содержания, длительности и/или силы действия на организм химических, физических и биологических мутагенных агентов. Достигается комплексом организационных и гигиенических мер на производстве, в учреждениях и быту (например, возведением очистных сооружений, применением спецодежды, очисткой воздуха, воды и продуктов питания, использованием средств противорадиационной защиты).
Важным фактором приспособления клетки к повреждению является гетерогенность ее ультраструктур. В обычных условиях в клетке функционируют не все, а только часть органелл, например митохондрий; остальные митохондрии находятся в состоянии относительного покоя. В дальнейшем, по мере «изнашивания» молекулярных компонентов, происходит смена митохондрий: ранее покоящиеся органеллы начинают усиленно функционировать, а усиленно функционирующие переходят в состояние относительного покоя.
Таким образом, в любой клетке существует определенный функционально-структурный резерв. Рассмотренная закономерность жизнедеятельности клетки определяет, по крайней мере, три особенности:
– «покоящаяся» органелла по сравнению с гиперфункционирующей имеет более высокую резистентность и может сохранять свои свойства при повреждении;
– в условиях приспособления к повреждающим факторам клетка может компенсировать энергообеспечение за счет включения этого резерва;
