Мир между Францией, с одной стороны, Испанией и Англией — с другой, был заключен в Като-Камбрези 2–3 апреля 1559 г. Франции пришлось отказаться от всех итальянских завоеваний (кроме маркизата Салуццо, утраченного ею впоследствии). Савойя и Пьемонт были возвращены савойскому герцогу Эммануилу Филиберту, победителю при Сен-Кантене. Генуя вновь вступила во владение Корсикой. Республика Монтальчино была отдана флорентийскому герцогу, которому еще в 1557 г. Испания уступила права на территорию уничтоженной Сиенской республики, сохранив за собой, однако, ее главные порты (Presidi). Англии пришлось расплачиваться за чуждую ее интересам политику, уступив Франции Кале. Занятые в 1552 г. французами Мец, Туль и Верден остались за Францией де-факто, без юридического обоснования.
Итальянские войны окончились. На Апеннинском полуострове и во всем Западном Средиземноморье прочно утвердилась гегемония Испании. Като-Камбрезийский мир 1559 г. открыл новый этап в истории международных отношений в Западной Европе. Испания, усилившаяся после раздела империи Карла V между его сыном Филиппом II и братом Фердинандом I (Филиппу достались не только все земли испанской короны, но и имперские владения — Нидерланды, Милан, Франш-Конте), завладела теперь обоими «полюсами богатства» Европы — Нидерландами и Италией. Франция, напротив, вступила в эпоху гражданских войн, возможности ее внешнеполитической активности были ограничены.
С середины XVI в. во внешней политике резко возрастает значение конфессионального фактора. Тридентский собор в 1563 г. провозгласил программу Контрреформации. Защита католической веры стала ведущим принципом внешней политики Испании и духовным обоснованием ее гегемонии. Но и протестантские властители активно приходили на помощь иноземным единоверцам; большой резерв наемников для протестантских армий давала отдыхавшая от религиозных войн Германия. Роль конфессиональной солидарности в оформлении внешнеполитических союзов делается тем заметнее, что главными противниками Испании становятся протестантская Англия, а затем и освободившаяся от власти Испании кальвинистская Республика Соединенных провинций.
Авторитет Филиппа II как защитника католической веры усилила его роль в борьбе с Османской империей. Укрепив свои позиции в Италии, испанский король в союзе с другими католическими государствами смог развернуть энергичную борьбу против Турции на Средиземном море. Борьба эта была очень нелегкой. В 50-е годы XVI в. турецкое наступление на североафриканском берегу успешно продолжалось: в 1551 г. турки, выбив мальтийских рыцарей, овладели Триполи в Ливии, ряд побед над испанцами был одержан в Алжире и Тунисе. В 1560 г. союзный испанско-венецианский флот был разбит у острова Джерба близ тунисского берега. Но затем турок постигли неудачи: в 1563 г. испанцам удалось отстоять Оран, в 1565 г. они помогли мальтийским рыцарям защитить Мальту. Самым крупным военным конфликтом на Средиземном море во второй половине XVI в. была турецко-венецианская война 1570–1573 гг. за обладание Кипром, вызвавшая к жизни антитурецкую Святую лигу, участниками которой стали Венеция, Испания, папа римский, Генуя и Савойя. В ходе войны 7 октября 1571 г. союзный флот Испании и Венеции одержал победу над турками в битве при Лепанто. Эта победа лишила османский флот ореола непобедимости и имела большое моральное значение, хотя и не оказала большого влияния на исход войны. Завоеванный турками Кипр остался за ними, и Венеции пришлось признать это мирным договором 1573 г.
Вскоре был решен давний испанско-турецкий спор за контроле над Тунисом — страной, которая отделяла основную территорию Османской империи от подвластного ей Алжира. В 1574 г. турки овладели Тунисом. Этот их успех оказался последним: между Турцией и Испанией установилось перемирие, а затем Османская империя была надолго отвлечена войной с Ираном. Расширение Османской империи в Средиземноморье отныне осуществлялось только за счет островных владений слабеющей Венеции. Крупнейшей победой Филиппа II стало присоединение Португалии (1580 г.). Так под властью монарха оказались объединены две огромные колониальные державы.
После вступления в 1558 г. на трон Елизаветы I Тюдор Англия бесповоротно перешла в ряды протестантских держав, что повлияло на выбор нового длительного курса внешней политики государства. С середины XVI в. деловые круги Англии начинают всерьез интересоваться поисками новых путей в Индию и трансокеанскими торгово-колониальными предприятиями. Но наиболее выгодной формой колониальной активности был подрыв монополии Испанской короны на торговлю с колониями в Америке. С 60-х годов XVI в. Англия становится главным врагом испано-португальской колониальной монополии.
Нидерландская революция оказала значительное влияние на развитие международных отношений. События в Нидерландах затрагивали интересы Англии, их соседа и важнейшего торгового партнера. Религиозные преследования нидерландских сторонников Реформации привели к тому, что протестантская Англия превратилась в крупнейший центр эмиграции из Нидерландов — сначала торгово-ремесленной, а затем, после репрессий герцога Альбы, и политической. Однако, даже помогая гёзам, Елизавета I ни в коем случае не хотела допустить открытой войны с Испанией, сознавая, что для этого Англия еще недостаточно сильна. Вильгельм Оранский, предпринимавший в конце 60-х годов XVI в. безуспешные вторжения в Нидерланды, рассчитывал на помощь французских гугенотов. После того как в апреле 1572 г. гёзы заняли почти всю территорию Голландии и Зеландии, Англия и Франция активизировали свою политику. Оказывая помощь восставшим, они стремились взять под свой контроль нидерландские земли.
Тем временем отношения между Англией и Испанией обострялись. В 1578 г. английский корсар Фрэнсис Дрейк захватил у перуанского побережья испанский галеон с грузом сокровищ. Несмотря на протесты испанского посла, привезенные Дрейком богатства поступили в королевскую казну. Испанский двор, ведя антианглийскую политику, поддерживал тайные сношения с содержавшейся в заточении в Англии бывшей королевой Шотландии ревностной католичкой Марией Стюарт, основной претенденткой на английский трон после смерти Елизаветы I. Еще в середине 70-х годов XVI в. Филипп II одобрил в целом план вторжения в Англию, чтобы свергнуть Елизавету и возвести на престол Марию. В январе 1584 г. из Англии был выслан замешанный в одном из заговоров против Елизаветы испанский посол. В мае 1585 г. испанское правительство распорядилось захватить все находившиеся в испанских портах английские корабли; разрыв дипломатических отношений стал фактом.
17 августа 1585 г. после долгой осады испанцы взяли Антверпен. Теперь непосредственная опасность грозила Северным Нидерландам, а их покорение могло стать прологом к вторжению в Англию. Елизавета I поспешила заключить договор с нидерландскими Генеральными штатами. Королева согласилась принять титул «протектора Нидерландов» и прислала войска под начальством графа Лестера, исполнявшего функции ее наместника; однако тот воевал неудачно. С этого времени восставшие провинции выступали на международной арене как суверенное государство, Республика Соединенных провинций. Выход Голландии на арену мировой политики значил много и для колониальной истории. Обладавшие мощным флотом Соединенные провинции были достаточно сильны, чтобы господствовать на море, основывать колонии в зонах влияния Испании и Португалии, стремясь вытеснить старых хозяев и создать на месте их бывших владений собственную колониальную империю.
Английские корабли и Непобедимая армада. Английский художник конца XVI в. Национальный морской музей в Гринвиче
В те же годы Дрейк успешно действовал в Карибском море, грабя испанские поселения, а в 1587 г. его корабли напали на порт Кадис в Испании. Наконец, Филипп II отдал приказ о подготовке грандиозного флота для вторжения в Англию, рассчитывая возложить на себя английскую корону в соответствии с завещанием казненной в феврале 1587 г. Марии Стюарт. Это известие вызвало национальный подъем в Англии; множество частных судов вошло в состав королевского флота. Сыграл свою роль и англо-голландский союз: голландские корабли блокировали выход в море из фландрских портов транспортов с испанской десантной армией. Неудача Непобедимой армады (август 1588) отдала в руки Англии инициативу в морской войне. В 1589 г. эскадра Дрейка попыталась (правда, неудачно) высадить десант в Португалии. Английские корабли нападали на Вест-Индию. Ярким эпизодом англоиспанской войны стал поход англо-голландского флота на Кадис в 1596 г., приведший к взятию города и его разграблению.
Не достигнув своих целей в борьбе с Англией и не завершив покорения Нидерландов, Филипп II ввязался в войну во Франции. 31 декабря 1584 г. Католическая лига заключила секретный договор о союзе с Испанией. В 1590 г. испанцы вторглись во Францию, чтобы не допустить к власти гугенота Генриха Наваррского и посадить на французский трон дочь Филиппа II от брака с Елизаветой Валуа. В военные действия вмешалась и Савойя, еще в 1588 г. отнявшая у Франции маркизат Салуццо. В 1590 г. савойская армия вошла в Прованс, в 1591 г. заняла Марсель, но затем стала терпеть поражения.