Франция, богатая хозяйственными ресурсами, превосходившая соседей численностью населения, обладавшая компактной территорией и опытной армией, была готова к ведению активной внешней политики, к борьбе за гегемонию в Западной Европе. Одновременно выступает на сцену и ее главный противник. Династическая уния Кастилии и Арагона (1479) стала основой объединения Испании. Однако в отличие от Франции, всегда знавшей лишь одного короля, Испания объединяла Кастилию и Арагонскую корону, каждая из них имела свои интересы в сфере внешней политики; хотя и разнонаправленные, они не были взаимно противоречащими, напротив, союз усиливал каждую из сторон.
Интересы Франции и Испании резко сталкивались в Италии, где обе страны имели династические притязания на Неаполитанское королевство, а также в Наварре. Возможность династического союза между Испанией и Габсбургами представляла опасность для Франции. Но именно это произошло в 1496–1497 гг., когда были заключены испано-габсбургские браки. Отныне почти везде Францию окружали владения Габсбургов и их союзников. Франко-габсбургская борьба стала главным содержанием внешнеполитической истории Западной Европы вплоть до заключения в 1559 г. мира в Като-Камбрези.
В 1485 г. с приходом к власти династии Тюдоров Англия вышла из длительного периода гражданских войн и также получила возможность влиять на ход борьбы в Европе. Однако вплоть до второй половины XVI в. английская политика отличалась непоследовательностью. Многовековая традиция требовала считать главным врагом Англии Францию. В войнах против нее Англия выступала в союзе с Габсбургами, и ее успехи объяснялись тем, что силы Франции были отвлечены на борьбу с более опасным противником. С другой стороны, Англия в своей континентальной политике стремилась к поддержанию равновесия сил между Францией и Габсбургами, оказывая помощь слабейшему. Когда в 1525 г. французская армия была разгромлена при Павии и Франциск I попал в плен, Англия, также воевавшая с Францией, поспешила заключить с ней сепаратный мир, а затем и союз против Карла V с целью избавить Франциска от соблюдения тягостных условий подписанного им в плену Мадридского договора.
Гораздо более целеустремленной была политика Англии по отношению к Шотландии, направленная на то, чтобы силой, путем династических союзов или используя рознь в среде шотландской знати, навязать островной соседке свою власть. Это превращало Шотландию в естественную союзницу Франции, которая, в свою очередь, была заинтересована в том, чтобы сохранить в тылу Англии независимое от нее Шотландское государство. После того как в 1542 г. шотландский престол перешел к новорожденной Марии Стюарт, Англия предприняла энергичные усилия, чтобы принудить Шотландию к заключению брачного союза между Марией и наследником английского трона принцем Эдуардом (будущим королем Эдуардом VI). Однако планы англошотландской унии оказались сорваны решительными действиями Франции, которая высадила в Шотландии свои войска; малютку-королеву вывезли во Францию, затем она стала женой дофина, будущего короля Франциска И.
Ренессансная дипломатия слабо учитывала экономические факторы. Политики мыслили категориями средневекового династического права. «Брачная дипломатия» именно в конце XV–XVI в. достигла высшей степени изощренности. Переговоры о браках между принцами и принцессами начинались со дня их рождения, при этом детально оговаривались размеры приданого, уступаемые провинции и т. п. Династическая политика часто способствовала созданию единых национальных государств, но иногда в результате подобных союзов возникали такие политические образования, как империя Карла V, в которой объединились разнородные страны. Самому Карлу, лелеявшему средневековый идеал императора как светского главы христианского мира, разнородность его владений вовсе не представлялась слабостью, да и объективно она имела свои сильные стороны.
Противоречия между государственной и этнической, языковой принадлежностью оставались постоянным явлением, хотя началось осознание важности критериев языка (приобретение Францией Прованса) или естественных географических границ (раздел Наварры по линии Пиренеев).
Крупнейшим событием европейской истории явились Итальянские войны (1494–1559). В конце XV в. Италия представляла собой богатейшую страну, которая стала колыбелью Ренессанса, но способствовавшее расцвету культуры политическое многообразие делало страну уязвимой для внешних врагов. Италии оказалось суждено стать главным полем борьбы европейских держав за гегемонию.
Итальянские войны начались как триумфальный поход французской армии, предпринятый с целью реализовать старинные династические притязания на Неаполь, где правила ветвь Арагонской династии. Политическая обстановка в Италии складывалась благоприятно: Францию поддержали Милан, Венеция и папа. Перейдя в августе 1494 г. через Альпы, Карл VIII легко разбил неаполитанцев и в феврале 1495 г. вошел в Неаполь. Уже через месяц обнаружилась дипломатическая неподготовленность войны: французские политики проглядели заключение в марте 1495 г. антифранцузской Венецианской лиги между Венецией, Миланом, папой, императором Максимилианом и Испанией. Французскому королю пришлось с боем отступить, в июле 1495 г. неаполитанский король вернулся в свою столицу. Казалось, буря прошла и прежнее положение восстановлено. Но вся итальянская политическая система была потрясена до основания: стали явными уязвимость страны и слабость Неаполитанского королевства, что побудило Испанию взять курс на его захват — Фердинанд Католический тоже вспомнил о своих династических правах.
В 1498 г. умер французский король Карл VIII, престол занял представитель другой ветви династии Валуа Людовик XII. Для итальянской политики Франции это оказалось кстати: новый король дополнил прежние династические притязания новыми — на Милан (Людовик XII был внуком Валентины Висконти, старшей сестры последнего миланского герцога из дома Висконти).
Война 1499–1504 гг. началась с борьбы за Милан. В октябре 1499 г. французы взяли город, Людовик XII провозгласил себя миланским герцогом. В феврале 1500 г. герцогу Лодовико Моро удалось было с помощью швейцарских отрядов отбить свою столицу, но в апреле он был окончательно разбит, взят в плен и увезен во Францию. Настала очередь Неаполя. В ноябре 1500 г. был заключен франко-испанский договор, в 1501 г. союзники вторглись в Неаполитанское королевство и покончили с его самостоятельностью. Однако вместо его предполагавшегося раздела начались столкновения между французами и испанцами. В 1502–1504 гг. испанцы вытеснили французов из Неаполитанского королевства. Общим итогом войны 1499–1504 гг. стало падение сразу двух крупных итальянских государств: Франция оккупировала Милан, Испания — Неаполь.
Овладев Миланом и Генуей, Франция взяла курс на сближение с императором, стремясь получить от него инвеституру на Милан и выиграть время для укрепления на захваченных землях. По договору 1504 г. Людовик XII получил от Максимилиана I инвеституру на Милан.
К этому времени успехи Венеции, расширявшей свои владения во всех направлениях, восстановили против нее соседей. В начале 1508 г. разразилась война Венеции с империей, а в декабре 1508 г. франко-имперским договором в Камбре была создана антивенецианская коалиция, куда затем вошли Испания, папа римский, Феррара и Мантуя. В 1509 г. начались военные действия: Франция заняла Восточную Ломбардию с Бергамо и Брешией, а имперские войска — почти всю область Венето. Однако поддержка населения Террафермы и разногласия среди противников спасли республику. В 1510 г. с Венецией сепаратно примирились папа, получивший ее владения в Романье, в том числе Равенну, и Испания, приобретя порты в Апулии. Затем папа сразу же начал войну против Феррары, которая оставалась верной Лиге; в 1511 г. в папские владения вторглись французы. В октябре 1511 г. был заключен договор об антифранцузском военном союзе между Венецией, папой и Испанией — Священная лига; вскоре к нему присоединилась Англия. Инициатором создания новой коалиции был воинственный папа Юлий II (1503–1513), требовавший изгнать из Италии «варваров» (по иронии судьбы основную военную силу Священной лиги составляли иноземные войска — испанцы и швейцарцы). Сначала военные действия разворачивались удачно для французов, но затем Франция потеряла Милан (там была восстановлена династия Сфорца), а в сентябре 1512 г. благодаря успехам Лиги пала занимавшая профранцузскую позицию Флорентийская республика, и в город вернулись прежние правители — Медичи. Теперь Флоренция оказалась под фактическим протекторатом папы, особенно после того как умершего Юлия II в марте 1513 г. под именем Льва X сменил Джованни Медичи, сын Лоренцо Великолепного. В 1512 г. испанцы завоевали Наварру, и Фердинанд V принял титул наваррского короля. Добившись своих целей, Испания заключила в 1513 г. перемирие с Францией и больше не участвовала в военных действиях, а Венеция даже вступила в союз с французами. В декабре 1512 г. к победоносной Священной лиге примкнул бывший французский союзник император Максимилиан I.