К концу XV в. в руках османов оказался весь малоазиатский участок важнейших караванных торговых путей, по которым издревле шли азиатские товары в Европу. Сбор таможенных пошлин с караванной торговли традиционно считался азиатскими властями наиболее важной статьей государственных доходов, а потому контроль над торговыми путями во многом определял союзников и противников в политической борьбе. Османы, включившись в посредническую торговлю шелком и пряностями и всячески поощряя ее, не внесли в нее каких-либо новшеств. Возможности же караванной торговли были ограничены, поэтому ей было трудно выдержать конкуренцию с морскими перевозками пряностей, организованными португальцами. Однако при все возраставших европейских потребностях в восточных товарах караванная торговля еще долго сосуществовала с морской, а доходы от нее, получаемые османскими властями, на протяжении всего XVI в. продолжали расти, правда, менялись контрагенты этой торговли. Внутри страны более активно стали действовать представители народов, населявших Османскую империю (армяне, евреи, греки, турки, арабы), сменились и внешние партнеры, экспортировавшие товары в Европу (сузилась сфера деятельности венецианцев, активизировались флорентийцы и генуэзцы, а затем и их деятельности османами были поставлены определенные препоны). Сама направленность европейской торговли сдвинулась на северо-восток, что было вызвано соперничеством Венеции и Португалии в Западной Европе.
Поворот торговли делал для османов более значимыми связи с Восточной Европой, и в частности с Россией, установление межгосударственных отношений с которой датируется 1492 г., а позже начинаются довольно регулярные посольские сношения. Большее значение стало придаваться также торговым путям, которые шли через Молдавию на Львов и дальше на север и северо-восток. Не случайно османы, хотя и оставили внутреннюю самостоятельность Молдавии, Валахии и Крымскому ханству, сохраняя их на положении вассальных территорий, взяли под свое непосредственное управление важнейшие в стратегическом и торговом отношении пункты — Кафу (1475), Килию и Аккерман (1484). Те же интересы транзитной для Османской империи азиатско-европейской торговли подталкивали османов к борьбе за Восточное Средиземноморье, захвату Родоса (1522), Кипра (1571), к многочисленным войнам с Венецией.
В еще большей степени те же интересы заставляли османские власти быть очень внимательными к положению в Анатолии, которая и в начале XVI в. (т. е. после разгрома антиосмански настроенных бейликов) была охвачена многочисленными восстаниями. Идеологически они были связаны с распространенным здесь шиизмом, а также происками сложившегося к этому времени в Иране государства Сефевидов. В создании этого нового государства активное участие принимала знать тюркских кочевых племен, в том числе пришедших под власть сефевидского шаха Исмаила из османских владений. Как уже отмечалось, в Османской империи, строившей свою общественную и государственную структуру на земледельческой хозяйственной основе, кочевые племена отстранялись от имперских структур и ставились в жесткие рамки формируемых в стране налоговых и управленческих систем. Шиизм Исмаила здесь становился знаменем политических и социальных движений, враждебных османским суннитским правителям. Под шиитские (кызылбашские, как их называли в Анатолии) знамена становились не только кочевники, но и крестьяне, и потомки знати анатолийских бейликов, утратившей власть после османских завоеваний.
Внук Мехмеда II Селим I, придя к власти в 1512 г. и желая умиротворить Анатолию, учинил массовую резню шиитов, уничтожив, как сообщают источники, до 40 тысяч человек, а затем, снарядив огромную армию, в мае 1514 г. выступил против Сефевидов. В августе 1514 г. армии Селима и Исмаила встретились в Чалдыранской долине. Султанские войска, используя свое превосходство в артиллерии и других видах огнестрельного оружия, наголову разбили войско сефевидов. Шах бежал, погибло около 50 тысяч его воинов, османы захватили огромные трофеи, в том числе шахский гарем и государственную казну. Османские войска вошли в столицу Исмаила Тебриз. Однако через несколько дней город был оставлен, а Селим начал готовить поход против мамлюкского государства, владевшего Египтом, Сирией, Палестиной, Киликией, Верхним Евфратом, Аравией и некоторыми территориями Северной Африки.
Мамлюкские правители считались тогда руководителями мусульманского мира, носителями вселенского имамата. Они организовывали хадж, покровительствовали священным городам Мекке и Медине. В Каире находились четыре верховных кадия, т. е. руководители четырех основных суннитских правовых школ (мазхабов), а также потомки аббасидских халифов. Этот центр ислама и его глава султан Кансух аль-Гури продемонстрировали в начале XVI в. неспособность противостоять как европейской экспансии, так и шиитской ереси. Наступление Испании и Португалии на мусульманский мир с запада, а затем и с юга (из Индии и со стороны Красного моря) и мамлюкская бездеятельность во время османо-кызылбашского конфликта показали, что «султаны ислама», как именовали себя мамлюкские правители, защитить мир ислама не в состоянии. Восстание бедуинов в Хиджазе в 1502–1508 гг. привело к временному приостановлению хаджа. Все это вызвало большие потрясения в сознании мусульман и заставило их перейти к поискам нового главы исламского мира.
Потому-то Селим I, отказавшись от продолжения успешно начатой войны с Сефевидами, обратил свое внимание на юг. В арабском мире он выступал как защитник ортодоксального, суннитского ислама и освободитель от чуждой местному населению мамлюкской власти. Итак, подчинив себе лишь Юго-Восточную Анатолию и Курдистан, Селим начал военные действия против мамлюков. Мамлюкская армия была разбита недалеко от Халеба (Алеппо) на Дабикском поле (Мердж-Дабик) в августе 1516 г. Османы явно превосходили противника в военно-техническом и тактическом отношениях. Они имели прекрасную по тем временам артиллерию, хорошо освоили тактику передвижных крепостей из связанных между собой телег, разработанную чешскими таборитами, и различные средства обороны против кавалерии. Их армия отличалась дисциплинированностью и моральной сплоченностью. Мамлюки были обращены в бегство, а султан Кансух аль-Гури покончил с собой. Местное население приветствовало победителей, помогало расправляться с отступающими мамлюками, оказывало османам всевозможную помощь. Им подчинились Сирия (Ливан и Палестина считались тогда ее частью) и Хиджаз со священными городами мусульман Меккой и Мединой. Уже в Халебе Селим I в пятничной молитве (хутбе) был провозглашен «Хранителем обоих священных городов» (хадим аль-хурамейн) и, следовательно, духовным и светским главой мусульманского мира. Есть легенда о передаче ему титула халифа, т. е. наместника пророка Мухаммеда на земле, что будто бы осуществил последний Аббасидский халиф, которого султан захватил в Каире и отправил в Константинополь. Однако этот титул в начале XVI в. не имел прежнего значения, важен был не он, а то, что, подчинив новые огромные территории с мусульманским населением, османские султаны стали более активно проявлять свои теократические притязания по отношению к своим подданным и другим мусульманским государствам.
В начале 1517 г. Селим I подчинил себе Египет. Еще двигаясь к этой цитадели мамлюков, османский султан распространил воззвание к народу Египта, в котором заявлял, что пришел воевать лишь с мамлюками, всем же другим обещал амнистию, неприкосновенность личности и имущества. Феллахи (крестьяне Египта) и городские низы приветствовали османские войска. Селим запретил грабежи населения, раздавал милостыню бедным, вдовам и сиротам. После окончательного разгрома мамлюков и ликвидации их государства Селим провел в стране значительные социальные реформы. Были ликвидированы все формы мамлюкского землевладения. Земли Египта (кроме вакуфных, т. е. собственности религиозных и благотворительных организаций) фактически перешли в ведение казны. Обобществлены были также жилые дома и другая городская недвижимость мамлюков. Из государственного жилого фонда дома и квартиры сдавались в наем. Были отменены многие налоги, штрафы и подарки, традиционно собираемые мамлюками с населения. На базарах установлены твердые цены. Феллахи и вообще простой народ были объявлены находящимися под покровительством государства. Защита их и их имущества от какого-либо незаконного притеснения была возложена на кадиев. Мамлюки лишались всех своих богатств. В значительной мере утратили свои позиции и бедуины. Османы предприняли меры по защите оседлого населения от их набегов, прибегая порой даже к физическому уничтожению кочевников.
Египет и Сирия вошли в состав Османской империи как вассальные территории, обязанные платить центру ежегодную дань, содержать янычарские гарнизоны, поставлять по требованию султана армейские отряды для участия в войнах империи. Из уцелевших мамлюков Селим сформировал «корпус черкесов», которому стали выдавать небольшое жалованье.
