В частности, было создано лекарство, направленно воздействующее на ABL-киназу в опухолевых клетках, которое оказалось весьма эффективным и сравнительно безопасным. Это лекарство, которое называется гливек или иматиниб, связывается с определенным участком ABL-киназы и ингибирует действие этого белка. На сегодняшний день гливек является препаратом первой линии для лечения больных с ХМЛ и во многих случаях позволяет достичь ремиссии.
Поскольку вы уже многое знаете о мутациях и отборе, вам будет несложно предсказать, что станет результатом широкого внедрения гливека в медицинскую практику: устойчивость. Гливек оказывает токсичное действие на клетки ХМЛ, и, подобно тому как подвязочная змея из Орегона вырабатывает устойчивость к TTX, а малярийный плазмодий — к противомалярийным препаратам, некоторые опухолевые клетки приобретут устойчивость к гливеку под действием дополнительных мутаций.
Чарльз Сойерс и его коллеги из Медицинского института Говарда Хьюза исследовали механизм возникновения устойчивости к гливеку у пациентов с ХМЛ. Они проанализировали состояние гена ABL-киназы у пациентов с устойчивостью к препарату и выяснили, что у них в этом гене есть дополнительные мутации. У шести пациентов была обнаружена одна и та же мутация — еще один пример воспроизведения эволюционных событий (рис. 7.5).
Рис. 7.5. Повторное возникновение мутации, обеспечивающей устойчивость к противораковому препарату. Изображен короткий фрагмент белковой последовательности (верхняя строка) и соответствующий фрагмент ДНК (вторая строка), связанные с развитием хронического миелолейкоза (ХМЛ). У шести пациентов с ХМЛ (пациенты 2, 3, 5, 7, 8 и 9) в одном и том же положении возникла мутация (звездочка), заключающаяся в замене основания C на T, в результате которой опухолевые клетки стали нечувствительными к лекарству, связывающемуся с данным белком. Рисунок выполнен Лианн Олдс на основании данных из статьи Gorre et al. (2001), Science 293:876.
Замена в гене ABL-киназы основания C на T приводила к замене треонина на изолейцин. Поскольку нам известен механизм взаимодействия гливека с ABL-киназой, мы понимаем, что эта замена изменяет структуру кармана в молекуле белка, в который должен проникать гливек, поэтому препарат больше не связывается с белком и не блокирует его функцию. Если сначала гливек контролировал рост опухолевых клеток и уничтожал их, теперь клетки с такой точечной мутацией способны уходить от действия препарата, и болезнь может возобновляться.
Это, конечно же, плохая новость. Но первое сражение — это еще не вся война.
Теперь, зная о том, что у некоторой части пациентов вырабатывается устойчивость к гливеку, а также о том, что некоторые из мутаций, обеспечивающих клеткам устойчивость, возникают в одном и том же месте, исследователи занялись синтезом новых препаратов. Например, Сойерс и его соавторы из фармацевтической компании Bristol-Myers Squibb создали другой ингибитор ABL-киназы (временное название — BMS-354825), который проявляет активность против 14 из 15 устойчивых к гливеку киназ. Это открытие вселяет надежду на то, что пациентам, которым не помог гливек, смогут подобрать эффективный препарат второй терапевтической линии. Это открытие также создает условия для дополнительной стратегии — комбинированной терапии. Как в случае малярии или ВИЧ, понимание связи между мутациями, отбором и эволюцией помогает выработать новый рациональный план борьбы с одной из форм рака.
Детальное изучение генетических особенностей пациентов с ХМЛ позволило обнаружить в раковых клетках мутации, способствующие устойчивости к гливеку, еще до применения гливека. Это ключевой момент. Сами лекарства или токсины не вызывают устойчивости; вспомним, что мутации возникают случайным образом. Роль лекарств состоит в создании селективных условий, при которых способны выжить только обладающие устойчивостью паразиты, бактерии, вирусы или, как в нашем случае, опухолевые клетки. По мере разрастания опухоли в результате постоянного накопления мутаций опухолевые клетки становятся все более разнородными. Определенная популяция клеток (если опухоль достаточно большая) случайно может стать устойчивой к лекарственному препарату. Поэтому сейчас ведутся исследования с использованием двух (а в дальнейшем, возможно, и трех) ABL-специфичных препаратов, которые могли бы полностью уничтожить болезнь до появления лекарственной устойчивости. Наилучшая стратегия, безусловно, заключается в том, чтобы нанести удар как можно раньше и как можно сильнее.
Уроки гливека сегодня помогают находить пути лечения многих типов рака. И это дает надежду, что при лечении рака мы научимся лучше учитывать генетические особенности пациентов, предупреждать развитие устойчивости к препаратам и, следовательно, добьемся больших успехов.
Естественный отбор: абсолютная необходимость
Я начал эту книгу с рассказа об удивительных ледяных рыбах, для которых необходимость снизить вязкость крови в холодной воде перевесила нужду в эритроцитах и гемоглобине. А в этой главе мы увидели, как то же самое происходит у людей: необходимость победить малярию, вызванную к жизни нашей же культурной эволюцией, ускорила модификацию нашего гемоглобина и других белков эритроцитов.
Эволюция ледяных рыб и людей показывает, что естественный отбор работает с тем исходным материалом, который есть в наличии. Возможно, решения, принятые природой для защиты организмов от малярии или холодной воды, были не самыми рациональными, но они были лучшими из доступных решений. В определенных условиях действие естественного отбора благоприятствует распространению таких «плохих» мутаций, как мутации в серповидных эритроцитах или мутации гена G6PD, а также необратимому превращению некоторых генов в ископаемые гены. И в каждом случае речь идет о том, что немедленные преимущества перевешивают немедленные потери, пусть даже совсем ненамного.
Эти примеры замечательны тем, что они переворачивают наши представления о «прогрессе» и «планировании» в формировании организмов. Создание самых приспособленных — это импровизация, а не реализация заготовленного сценария. Природа работала над этим непрерывно на протяжении трех с лишним миллиардов лет.
В пяти последних главах я привел некоторые из самых ярких свидетельств эволюции путем естественного отбора на самом фундаментальном уровне, то есть на уровне ДНК. В данной главе я выбрал такие примеры, которые позволяют увидеть, что процесс отбора происходит повсеместно. Где бы ни происходили изменения — у тритонов или змей, у паразитов, комаров или человека или в делящихся опухолевых клетках, — возникающее соревнование между хищником и жертвой, патогеном и хозяином или устойчивыми и чувствительными к лекарству клетками приводит к изменениям генофонда популяции. В этом и состоит суть эволюции.
Нет никаких сомнений в том, что естественный отбор может действовать на уровне мельчайших различий между особями: небольшие изменения в бессмертных генах на протяжении 3 млрд лет удалялись из геномов миллиардов видов, а единственная замена в гене гемоглобина позволила представителям нашего вида противостоять малярии. Однако до сих пор я ничего не сказал еще об одном аспекте долгосрочного влияния естественного отбора — о его кумулятивной (накопительной) способности к созиданию. Могли естественный отбор незначительных вариаций внести реальный вклад в формирование столь глубоких различий по степени сложности, какие мы наблюдаем у живых организмов?
За ответом на этот вопрос мы вновь обратимся к летописи ДНК и посвятим этой теме следующую главу.
Большой Барьерный риф Австралии создан и заселен многими видами животных. Фотография Антонии Валентин.
Глава 8
Создание и эволюция сложного
Простоту природы нельзя измерить нашими мерками. Бесконечно разнообразная природа проста лишь в своих мотивах, а ее суть состоит в создании огромного числа явлений, часто очень сложных, с помощью небольшого набора общих законов.
Пьер Симон Лаплас. «Изложение системы мира» (1796)
Хотя через трубку поступает достаточно кислорода, дух все равно захватывает.
Пышная процессия животных кораллового рифа, дрейфующая над желтым, пурпурным и бурым лесом кораллов являет собой настоящее буйство цветов, форм и размеров: косяки неоновых рыб, великолепные морские звезды, пятнистые осьминоги, колючие морские ежи, зеленые водяные черепахи, черноперые акулы, гигантские кальмары с бирюзовыми или пурпурными мантиями, полосатые крабы, пятнистые скаты и кремовые анемоны.
Большой барьерный риф Австралии, без сомнения, является одним из величайших чудес природы. Он простирается почти на 2 тыс. км вдоль восточного берега континента и представляет собой самую крупную на Земле структуру, созданную живыми организмами и единственную видимую с Луны.
