В 1521 г. в связи со смертью (1520) Селима I и восшествием на престол султана Сулеймана из Москвы в Стамбул отправилось посольство, которое возглавлял Третьяк Губин. Наряду с обычными в подобных случаях поздравлениями новому султану московский посол имел поручение обратить внимание правителя Османской державы на неуместность притязания с его стороны и со стороны крымского хана на Поволжье и Казанское ханство. Когда посольство Губина возвратилось в Москву, с ним прибыло и турецкое посольство.
На протяжении первых нескольких десятилетий русско-турецких отношений они ограничивались обменом послами и грамотами, хотя московские послы пытались склонить султана к заключению письменного договора о дружбе. В 1523 г. в Стамбул было, в частности, направлено специальное посольство Ивана Брюхова с поручением склонить султана Сулеймана I к «учинению договорной записи», в которой были бы зафиксированы положения о дружественных отношениях сторон, регулярном обмене послами, свободе торговли. Султан, однако, уклонился от оформления такого договора.
После этого почти полвека в русско-турецких отношениях царило затишье, периодически происходил обмен посольствами, велась взаимная торговля. Но по мере роста военных затруднений турок на западе правители Османской империи все чаще обращали свои взоры на север и восток. Уже султан Сулейман I Кануни, потерпевший поражение под стенами Вены, стал подумывать о войне против Ирана и Московского государства.
Первым значительным проявлением нового, антирусского политического курса османских султанов стала попытка турок овладеть Астраханью, которая в 1556 г. была присоединена к Москве.
Весной 1568 г. султан Селим II отправил крымскому хану, своему вассалу, приказание идти походом на Астрахань, взяв с собой и турецкий отряд с артиллерией, находившийся в Кафе. Хан Девлет-Гирей не очень спешил с началом похода, понимая все его трудности и возможные последствия. Но султан был настойчив, а его военачальники в июле 1568 г. перебросили из Стамбула в Кафу еще 50 пушек и нескольких специалистов по рытью подкопов. Готовясь к походу на Астрахань, турки даже отправили на галерах в Азов 3 тыс. землекопов, задумав прорыть канал между Доном и Волгой. Подготовка к походу шла всю зиму и весну 1569 г. Наконец в начале июня 1569 г. из Азова и Кафы выступили в поход на Астрахань несколько тысяч янычар с артиллерией. Это было начало первого военного конфликта между русским государством и Османской империей.
Турецкие военачальники рассчитывали на помощь крымского хана, который должен был подкрепить их силы 30-тысячным конным войском. Но хан не спешил с выступлением. После полутора месяцев похода туркам пришлось отказаться от попыток волоком перебросить суда и пушки из Дона в Волгу. В результате турецкое войско подошло к Астрахани без осадной артиллерии и без достаточных запасов продовольствия и снаряжения. В середине сентября турки попытались сделать подкопы под стены крепости, но этому помешала близость воды. Между тем из Астрахани интенсивно обстреливали осаждавших, нанося им немалый урон. В этот момент к Астрахани подошел русский отряд под командованием князя Серебряного. Он совершил успешное нападение на лагерь осаждавших и присоединился к защитникам города.
Надвигалась зима, в лагере турок началось брожение янычар, не желавших зимовать у стен крепости. Янычары заявили, что уйдут от стен Астрахани вместе с войском крымского хана, которое на зиму намеревалось вернуться в Крым. В такой ситуации турецкому командующему Касым-паше пришлось начать отход от Астрахани. В конце сентября турки, предав огню пригороды, двинулись в обратный путь. Через месяц, в конце октября, к Азову подошло не более трети турецкого войска, предпринявшего поход на Астрахань. В Азове туркам отнюдь не обрадовались, тем более что за несколько недель до этого там взорвался пороховой погреб, что вызвало большие разрушения и пожар, от которого пострадал почти весь город. Остатки турецкой военной экспедиции морем были отправлены в Кафу, но и на этом пути их ожидала неудача. Разыгрался сильный шторм, погубивший немало судов и значительное число людей. В Стамбул в конечном счете добралось не более 700 участников астраханской экспедиции.
В последней четверти XVI в. дипломатические отношения между Османской империей и Россией продолжались в форме обмена посольствами. Послы Ивана IV Иван Новосильцев (конец 1569 г.) и Андрей Кузьминский (1572 г.) имели поручение не просто обеспечить восстановление дружественных отношений, но и отвести притязания султана на Астрахань и Казань, показать ему неуместность попыток направить свою экспансию на Кавказ. В грамоте, присланной Ивану IV с Кузьминским, султан все же требовал отдать ему Астрахань, а Девлет-Гирею – Казань. Но Московское государство проявило твердость. Впрочем, султану не удалось осуществить свои экспансионистские планы, поскольку все силы империи были в 70-80-х годах XVI в. отвлечены на длительную войну с Ираном и более затяжную войну с Австрией.
В первой половине XVII в. отношения между русским государством и Османской империей поддерживались посредством довольно регулярного обмена посольствами. Стамбул посетили посольства Петра Мансурова и дьяка Самсонова (1615), Ивана Кондырева (1622), Семена Яковлева и подьячего Петра Евдокимова (1628), Андрея Совина и дьяка Михаила Алфимова (1630), Афанасия Пронищева и дьяка Тихона Бормосова (1632), Якова Дашкова и дьяка Матвея Сомова (1633), Ивана Коробьина и дьяка Сергея Матвеева (1634), Ильи Милославского и дьяка Леонтия Лазаревского (1643), Степана Телепнева и дьяка Алферия Кузовлева (1645), Богдана Лыкова (1647). Не менее частыми в ту пору были приезды султанских послов в российскую столицу. Целью этой дипломатической активности были не только торговые вопросы или вручение грамот в связи со сменой монархов на османском или российском престоле. Чаще всего приезд посольств вызывался необходимостью выяснить позиции сторон по отношению к донским казакам, периодически совершавшим набеги на земли крымских ханов и создававших угрозу владениям османских султанов на малоазиатском побережье Черного моря. В 30-х годах едва ли не главным объектом дипломатической деятельности стал Азов, который в 1637 г. захватили донские казаки. Длительные переговоры по этому вопросу завершились в 1642 г. уходом казаков из Азова по требованию царя, всячески стремившегося поддерживать с Османской империей мирные отношения. Турки поставили в Азове сильный гарнизон в 26 тыс. человек, значительно укрепили его оборонительные сооружения и снабдили их артиллерией. Султан и Порта рассматривали Азов как важный опорный пункт для борьбы за устье Дона и для наступления на земли русского государства.
Десятилетие с 1651 по 1660 г. было отмечено приостановкой дипломатических сношений между Стамбулом и Москвой. В эти годы Швеция пыталась втянуть султана в войну против России. Спад дипломатической активности сторон был вызван также ухудшением отношений из-за частых нападений войск крымского хана на русские земли, а также из-за набегов донских казаков на черноморские города султана. В 1660 и 1666 гг. столицу Османской империи вновь посетили царские представители, а в 1667 г. в Стамбул отправилось посольство Афанасия Нестерова и дьяка Ивана Вахрамеева.
В те годы в центре дипломатических переговоров оказались украинские земли. В 1666–1672 гг. шла война между Польшей и Османской империей за обладание Украиной. В 1672 г. турецкая армия опустошила Правобережную Украину. Это была уже открытая агрессия государства османов против России, ибо в 1654 г. произошло воссоединение Украины с Россией. В такой обстановке началась в 1676 г. русско-турецкая война. Стотысячное войско султана и крымского хана вторглось в 1677 г. на территорию Украины и сделало попытку захватить Киев. В августе 1677 г. турецко-татарская армия была разгромлена русской армией под Чигирином в боях за днепровскую переправу. Летом 1678 г. турки под командованием великого везира вновь переправились через Днестр и подошли к Чигирину. Великий везир решил взять город штурмом. Месяц героически сопротивлялся небольшой гарнизон Чигирина превосходящим силам осаждавших, но в середине августа туркам удалось все же овладеть городом. Подошедшие вскоре на помощь гарнизону Чигирина русские части в середине августа вели упорные бои с армией султана. В результате турки вынуждены были отступить от Чигирина. И все же полностью изгнать турецкие войска с Правобережной Украины России тогда оказалось не под силу.
В январе 1681 г. в Бахчисарае было подписано перемирие между Россией и Османской империей сроком на 20 лет. По его условиям Россия сохранила за собой Левобережную Украину и Киев. Правобережная Украина отошла к Османской империи. Правда, султан и крымский хан приняли условия не строить здесь городов и селений. Обещал султан также прекратить набеги отрядов крымского хана на русские земли, но последующие события показали, что это была лишь дипломатическая уловка. Турецкие войска и отряды крымского хана и после 1681 г. часто совершали набеги на земли русского государства. Постоянная угроза агрессии со стороны Османской империи и ее крымского вассала побуждала Россию к принятию действенных мер. В числе этих мер были три неудачных похода русских войск в Крым (1686, 1687 и 1695 гг.). Более успешной оказалась вторая азовская экспедиция Петра I, во время которой русские войска после двухмесячной осады в июле 1696 г. овладели Азовом.
