Заметки на полях
Как-то я обсуждал эту проблему с одним моим пациентом – умником, бывшим министром и очень хорошим человеком.
– 0,3 %? – спросил он. – При таком раскладе можно играть!
– Это для меня, лечащего врача, статистика обозначает 0,3 %… Если из 1000 закровят 3, – ответил я. – Но если это, не дай Бог, случится с вами, то для вас это будет обозначать все 100 %: стали принимать – и случилось!
Вот и накаркал: мой пациент стал принимать и через день – кровоизлияние в мозг…
Всеми этими вопросами и занимается новая и бурно развивающаяся наука – фармакогенетика. Эффективность препаратов, силу и скорость их воздействия, риск побочных действий – все это в значительной мере можно предсказать, зная генетические особенности каждого индивидуального человека.
Вот еще несколько примеров.
> Многим известен кроверазжижающий препарат Варфарин, подавляющее большинство больных с мерцательной аритмией принимают это лекарство. Основное его неудобство – узкое «терапевтическое окно». Доза чуть меньше – и оно не действует, чуть больше – может начаться кровотечение. Для контроля за этим необходимы анализы крови (называется МНО). Так вот, у четверти людей имеется такой вариант сочетания генов, при котором риск кровотечения при применении Варфарина особенно велик! (Не удержусь и назову ген, чтобы понимали, каково приходится современным студентам-медикам: VKORC1 – «ген, кодирующий эпоксид-редуктазный комплекс витамина К». М-да…)
> Сильное обезболивающее Кетамин. Кстати, очень мало даже врачей знают (а ведь должны были бы!), что это лекарство, помимо официального предназначения, с успехом применяется «офф-лейбл» для лечения депрессий, устойчивых к антидепрессантам. Люди с различным генотипом реагируют на него совершенно по-разному.
> Аллопуринол – лекарство для лечения подагры, сам принимаю его много лет… Набор тех или иных генных вариаций определяет наличие или отсутствие побочных явлений! Поэтому имеет смысл определиться заранее. Особенно китайцам, тайцам и корейцам – у них наиболее часто прослеживается неблагоприятный для приема Аллопуринола генотип.
> Известное многим противосудорожное и обезболивающее лекарство Финлепсин (Тегритол) может вызвать тяжелые поражения кожи у людей с определенными генетическими особенностями.
> Средство от кашля и обезболивающее Кодеин может не действовать вовсе на определенную группу пациентов. Кодеин – это «про-лекарство»: при приеме внутрь оно метаболизируется и переходит в активную форму, но не у всех. Люди с некоторыми генными вариациями не метаболизируют Кодеин вовсе.
> Можно предсказать не только действия лекарств, но и, например, успешность попытки бросить курить! При исследовании курильщиков выяснили, что те из них, кто имеет генотип, для которого свойственен дефицит определенного белка, выстилающего внутреннюю поверхность бронхов, бросят курить значительно легче, чем те, у которых стандартный генотип. Соотношение успешно бросивших по этим двум группам составляет 3:1 соответственно.
Я думаю, что мысль понятна, примеров множество, не будем утяжелять текст. Вообще, побочные действия лекарств в 50 % случаев обусловлены именно генетикой человека.
Но если уж расшифрован геном человека (в США любой человек может сделать этот анализ за 1000$, у нас – дороже), известны комбинации генов, ответственных за предрасположенность к различным болезням, раз мы знаем, при каких генотипах эффект и побочные действия лекарств наиболее (и наименее) выражены, – то за чем же дело стало? Значит, наступила новая эра в медицине? Да, наступила. В 2015 году в США президент Барак Обама провозгласил курс на персонализированную медицину. Только «И давно уже нет той Амальи, и в музее пылится седло…» Обаме не повезло с его начинаниями в области медицины. Первым же указом новый президент отменил реформу медицинского обеспечения, так называемую «Обамакеар». А с переходом на персонализированную медицину возникли определённые объективные трудности. И дело тут вовсе не в Обаме, а в том, что «сколько ни говори “халва”, во рту слаще не станет».
Эффективность препаратов,
силу и скорость действия можно предсказать,
зная генетические особенности человека.
Проблема № 1 – недостаточная грамотность врачей в вопросах генетики и фармакогенетики. Эти области медицины развиваются столь стремительно, что знаний, полученных в медицинском институте, не хватает. Даже в Америке и в Европе. Эксперты всех стран указывают на недостаток у врачей знаний по современным вопросам генетики как на основное препятствие для развития персональной медицины.
Проблема № 2 – отсутствие длительных клинических наблюдений, которые могли бы обосновать медицинские рекомендации исходя из результатов генотипирования. Сегодня их каждый может трактовать как хочет. Провели эксперимент: больного послали в 6 разных лабораторий генетического тестирования. Потом сравнили полученные данные – в плане определения генных вариаций они практически полностью совпали. А вот рекомендации разных врачей по результатам генетического анализа отличались друг от друга, иногда кардинально!
Проблема № 3 – дороговизна анализов при том, что выбор вариантов лечения или профилактики очень скуден. Допустим, обнаружены гены, обусловливающие выраженное повышение «плохого» холестерина. Что так, что эдак, надо давать статины – другого эффективного лекарства нет! Казалось бы, если вам сказали, что набор генов увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, то надо бросать курить, худеть и бегать! Кого-то, может, и пронесет, а вот вас, с такой наследственностью, – точно нет. Не тут-то было! Медики специально провели исследование – опросили 2000 человек с неблагоприятным набором генов. Получив результаты исследования, такие пациенты, вопреки ожиданиям, и пальцем не пошевелили, чтобы снизить риски, на которые обрекает их генетика! Очень мало кто бросил курить, снизил вес и занялся физическими нагрузками.
Проблема № 4 – невысокая способность генетического анализа реально предсказывать заболеваемость у здоровых людей. Действительно, если у человека обнаружен тот или иной вариант генной мутации, то, как правило, это не обозначает, что болезнь неминуемо наступит. Какие-то мутации более «патогенны», какие-то – менее, но практически всегда мы говорим лишь о степени вероятности, а не о роковой предопределенности. Например, тромбозы. Наличие генной мутации (так называемый «фактор Лейдена») увеличивает риск тромбозов в 6 раз. Но частота тромбозов в общей популяции – всего 0,2 %, поэтому искать эту мутацию у всех бессмысленно. Другое дело – пациенты с повторными тромбозами. В этой группе «фактор Лейдена» обнаруживается у каждого 4-го, вот там генетический анализ оправдан. Подавляющее большинство генетических мутаций, которые определяются у здоровых людей, на практике означает увеличение рисков всего на доли процента. По сравнению с вероятностью тромбозов из-за вредных привычек, ожирения, сидячего образа жизни такая прогностическая ценность генетического анализа, мягко говоря, «не смотрится».
Побочные действия лекарств в 50 % случаев
обусловлены генетической предрасположенностью
конкретного человека.
Реже встречаются более значимые генетические мутации. Например, BRCA, при которой риск рака груди достигает 80 %, а онкологии яичников – 40 %. Это «мутация Линча», повышающая риски рака толстого кишечника, наследственный полипоз кишечника и некоторые другие. Поэтому иногда пациентке с BRCA удаляют грудь профилактически, заменяя ее имплантом («эффект Джоли»). Люди с синдромом Линча начинают профилактическую колоноскопию не в 50 лет, как положено, а на 10 лет раньше того возраста, когда онкология толстого кишечника была обнаружена у его ближайшего родственника.
Проблема № 5 – как должны реагировать на наличие у здорового человека той или иной генной мутации страховые компании? Поднимать цены на страховку здоровья? А как вы хотели? Шанс заболеть, хоть незначительно, но выше. Сейчас в странах со страховой медициной активно обсуждают этот вопрос. Пока – под флагом недопущения дискриминации пациентов по данным генетического анализа. Но, мне кажется, при дальнейшем развитии персонализированной медицины страховые компании будут учитывать особенности генома человека.
Генетика генетикой, но каждому из нас хочется пожить подольше. Другое дело, мы сами далеко не всегда прикладываем необходимые усилия. Но не буду морализировать. Хочется «живой воды», чтобы выпил – и жизнь продлилась. В конце книги на с. 240–242 расскажу вам про подарок духов острова Пасхи человечеству.
Глава 5
Микробиом, или Кто в доме хозяин
Хронологически мой приход в медицину совпал с началом очередного витка её развития. Стала бурно развиваться химиотерапия онкологических заболеваний, заявила о себе интервенционная кардиология (когда бляшки в сосудах начали выявлять и удалять непосредственно во время катетеризации сердца), появились новые классы лекарственных препаратов, определившие успехи медицины и снижение смертности населения все последующие годы (Капотен, Нифедипин, бета-блокаторы), доказано инфекционное происхождение язвенной болезни. Предыдущий такой виток был ознаменован открытием и внедрением антибиотиков, последующий пришелся на 90-е годы, когда такая сугубо, казалось бы, мирная наука, как статистика, все перевернула с ног на голову, и врачи в борьбе с болезнями перестали походить на детишек, играющих в жмурки с завязанными глазами и передвигающихся на ощупь! И все эти десятилетия развивалась превентивная (профилактическая) медицина. Выявлялись условия, при которых болезнь наступает особенно часто, они и были названы факторами риска. На их наличии и сочетании определялся прогноз наступления заболевания, и предлагалось профилактическое лечение. Курение, сидячий образ жизни, неправильное питание, наследственность – пример самых распространенных факторов риска для онкологии и сердечных заболеваний. Накоплены целые библиотеки исследований и доказательств, выстроена система скрининга (диспансеризации) для выявления факторов риска (уровень холестерина, сахара, кровяного давления) – и вдруг оказалось, что самый главный фактор мы все эти годы пропускали! Хотя еще более 100 лет назад на него указывал наш гениальный соотечественник, российско-французский ученый Илья Мечников.
