адгезии и агрегации тромбоцитов – фактора Виллебранда.
Таким образом, стенка сосудов тесно связана и взаимодействует со всеми другими звеньями системы гемостаза, особенно с тромбоцитами.
Участие тромбоцитов в гемостазе определяется в основном следующими их функциями:
1) ангиотрофической – способностью поддерживать нормальную структуру и функцию микрососудов, их устойчивость к повреждающим воздействиям, непроницаемость по отношению к эритроцитам;
2) способностью поддерживать спазм поврежденных сосудов путем высвобождения вазоактивных веществ – адреналина, норадреналина, серотонина;
3) способностью закупоривать поврежденные сосуды путем образования первичной тромбоцитарной пробки (тромба), включающей приклеивание тромбоцитов к стенке сосуда, склеивание их друг с другом, а также синтез, накопление и секрецию активных веществ, стимулирующих адгезию и агрегацию;
4) тромбопластической – способностью тромбоцитов выделять кровеостанавливающие факторы.
Первичная остановка кровотечения в капиллярах осуществляется в основном за счет тромбоцитов. При этом выраженное увеличение времени кровотечения регистрируется не только при значительной тромбоцитопении (менее 30–50 × 109/л). Среди наследственных форм вторичной дисфункции тромбоцитов наиболее важной и распространенной в клинической практике является ангиогемофилия (болезнь Виллебранда), при которой время кровотечения увеличивается до 0,5–1 ч и более, а среди приобретенных форм – нарушения функции тромбоцитов при ДВС‑синдроме (тромбоцитопатия потребления, повреждающее действие продуктов протеолиза), уремии, приеме лекарственных средств (аспирин, антикоагулянты, фибринолитики).
Ведущая роль в реализации первичного гемостаза принадлежит адгезивно‑агрегационной функции тромбоцитов. Чаще всего пусковую роль в этом процессе играет повреждение стенки кровеносных сосудов, вследствие чего тромбоциты вступают в контакт с субэндотелием, в частности – с главным стимулятором адгезии коллагеном, набухают, образуют отростки и приклеиваются (адгезируют) на этих участках. Другими словами, тромбоциты находят место повреждения, приклеиваются к краю поврежденного сосуда, затем увеличиваются в размерах и закрывают отверстие своим «телом». Важнейшими плазменными кофакторами этого процесса являются ионы кальция и синтезируемый в эндотелии белок – фактор Виллебранда (фактор VIII), а в тромбоцитах – взаимодействующий с фактором Виллебранда мембранный гликопротеин.
Из тромбоцитов, подвергающихся адгезии и агрегации, активно секретируются гранулы, которые содержат вещества, усиливающие процесс агрегации и формирующие вторую волну гемостаза.
В результате взаимодействия тромбоцитарных и плазменных факторов в зоне гемостаза образуется тромбин, малые дозы которого резко усиливают и завершают процесс агрегации и одновременно вызывают свертывание крови, в силу чего тромбоцитарный сгусток покрывается фибрином и уплотняется.
Чрезвычайно важную роль в регуляции тромбоцитарного гемостаза играют производные арахидоновой кислоты, высвобождаемой из мембранных фосфолипидов тромбоцитов и стенки сосудов вследствие активации фосфолипаз. В дальнейшем под влиянием циклооксигеназы из арахидоновой кислоты образуются простагландины, а из них в тромбоцитах под влиянием тромбоксансинтетазы вырабатывается чрезвычайно мощный агрегирующий агент – тромбоксан А 2, а в стенке сосудов под влиянием простациклинсинтетазы образуется основной ингибитор агрегации – простациклин. Нарушение образования тромбоксана А 2 в результате снижения активности или блокады циклооксигеназы или тромбоксансинтетазы ведет к выраженному нарушению функции тромбоцитов, способствует развитию кровоточивости, что наблюдается при ряде наследственных и приобретенных тромбоцитопатий. Наоборот, нарушение синтеза в стенке сосудов простациклина или ослабление его поступления в кровь ведет к повышенной склонности тромбоцитов к агрегации и повышенному тромбообразованию.
Для осуществления адгезивно‑агрегационной функции тромбоцитов необходим ряд плазменных кофакторов агрегации – ионы кальция и магния, фибриноген, альбумин и два белковых кофактора, именуемые агрексонами А и В , фосфолипидный кофактор.
Вместе с тем парапротеины, криоглобулины и продукты фибринолиза ингибируют агрегацию тромбоцитов. К белковым ингибиторам этого процесса относятся также простациклинзависимый макромолекулярный белок, фактор Барнес – Лиана.
Коагуляционный гемостаз
Свертывание крови – сложный ферментный процесс, в котором участвует ряд протеолитических ферментов, а также неферментные белковые и фосфолипидные компоненты, резко ускоряющие и усиливающие активацию и действие ферментов (табл. 6).
Условно процесс свертывания крови может быть разделен на две основные фазы:
1) начальную многоступенчатую, приводящую к активации протромбина (фактора II) с превращением его в активный фермент – тромбин;
2) конечную, в которой фибриноген под влиянием тромбина превращается вначале в мономеры фибрина, а затем – в фибрин‑полимер, который стабилизируется активированным фактором XIII.
Свертыванию крови противодействуют первичные (самостоятельно синтезируемые) и вторичные (образующиеся в процессе свертывания и фибринолиза) физиологические антикоагулянты.
Фибриноген – глобулярный гликопротеин, состоящий из двух одинаковых субъединиц. Каждая из субъединиц состоит из трех цепей. Вначале тромбин отщепляет от этой молекулы пептиды А. Появление свободных пептидов А в циркулирующей крови (определяются иммунологически с помощью анти‑А‑сыворотки) служит признаком тромбинемии и используется в качестве «свидетеля» внутрисосудистого свертывания крови (при ДВС‑синдроме, массивных тромбозах).
Общая оценка конечного этапа процесса свертывания проводится с помощью тромбинового теста. Тест имеет большое значение для диагностики многих нарушений свертываемости крови, его результаты важны для правильного толкования показаний всех других коагуляционных проб, поскольку торможение конечного этапа процесса удлиняет время свертывания во всех остальных исследованиях.
Механизмы трансформации протромбина в тромбин.
Согласно современной каскадно‑комплексной теории свертывания крови, активация протромбина (фактора II) является результатом многоступенчатого ферментного процесса, в котором последовательно активируются и взаимодействуют между собой различные факторы свертывания.
Различают два основных механизма запуска процесса свертывания – внешний и внутренний.
Таблица 6. Характеристика факторов свертывания крови
Внешний механизм запускается тканевым тромбопластином, который может попадать в плазму крови из поврежденных (травмы, операции) тканей, стенок сосудов (вырабатывается поврежденным эндотелием при участии активированных тромбоцитов), а также поступать в кровоток с тканевой жидкостью (эмболия околоплодными водами, перитонеально‑венозное шунтирование, различные виды шока). Непосредственно в крови тканевый тромбопластин может продуцироваться активированными моноцитами. В большом количестве тканевый тромбопластин вырабатывается и клетками некоторых злокачественных опухолей (в том числе лейкозными).
Тканевый тромбопластин образует комплекс с ионами кальция и фактором VII, активируя последний, в результате образуется мощный ферментный активатор фактора X.
Внутренний механизм значительно более сложен и важен для расшифровки патогенеза и диагностики наиболее часто встречающихся в клинической практике геморрагических диатезов – гемофилии А и В , ангиогемофилии, или болезни Виллебранда (на их долю приходится большинство всех наследственных геморрагических коагулопатий).
При внутреннем механизме свертывание крови (плазмы) реализуется без участия тканевого тромбопластина. Пусковым фактором этого механизма является фактор XII (Хагемана), активация которого происходит вследствие контакта крови либо с чужеродной поверхностью (стеклом, металлом), либо с субэндотелием (коллагеном) и другими компонетами соединительной ткани, что наблюдается при повреждении стенок кровеносных сосудов (при механических травмах, васкулитах, атеросклерозе). Кроме того, активация фактора XII может осуществляться путем его ферментативного расщепления (калликреином, плазмином или другими протеазами).
Вместе с тем внешний и внутренний механизмы активации не изолированы друг от друга, взаимодействуют между собой. Многие факторы свертывания и фибринолиза синтезируются в печени. Из них факторы II, VII, X и IX, а также антикоагулянты – протеины С и S К ‑витаминозависимы: конечный этап их синтеза (карбоксилирование) нарушается при дефиците витамина К и под влиянием его антагонистов – кумаринов, фенилина. При этом нарушается образование в клетках печени К ‑витаминозависимой карбоксилазы, что лишает факторы свертывания способности к активации.
Противосвертывающая система
Физиологические антикоагулянты необходимы для поддержания крови в жидком состоянии и тормозят процессы образования тромбов. Могут быть подразделены на две основные группы:
1) первичные – самостоятельно синтезируемые и постоянно содержащиеся в крови;
2) вторичные – образующиеся при высвобождении активных веществ из клеток (протеолиз) при свертывании крови и фибринолизе.
Среди первичных антикоагулянтов наиболее важны следующие белки‑ингибиторы.
Антитромбин III – универсальный ингибитор почти всех ферментных факторов свертывания. На его долю приходится более 75 % всей антикоагулянтной активности плазмы крови, причем этот же белок является основным плазменным кофактором гепарина. При наследственном или приобретенном (вторичном) снижении уровня антитромбина III возникает тяжелое тромбофилическое состояние, характеризующееся рецидивирующими тромбозами магистральных вен конечностей и внутренних органов, тромбоэмболиями легочной артерии, инфарктами
