органов. При уровне антитромбина III ниже 30 % больные часто погибают в молодом возрасте от тромбоэмболии, причем гепарин не оказывает на их кровь заметного антикоагулянтного действия. Скрытая наклонность к тромбозам возникает уже при снижении уровня антитромбина III ниже 70–75 %, но в этом случае тромбоэмболии развиваются на фоне дополнительных провоцирующих факторов (беременность и ее токсикозы, послеоперационный период, травмы и значительное физическое напряжение, прием контрацептивных гормональных препаратов и ингибиторов фибринолиза).
Вторичное снижение уровня антитромбина III в плазме крови закономерно развивается при ДВС‑синдроме (диссеминированное внутрисосудистое свертывание – нарушенная свертываемость крови по причине массивного высвобождения из тканей тромбопластических веществ) и массивных тромбозах (вследствие интенсивного расходования на нейтрализацию факторов свертывания), в процессе лечения гепарином, который активирует и ускоряет метаболизм антитромбина III, в раннем послеоперационном периоде, при заболеваниях печени, лечении L ‑аспарагеназой и некоторых других ситуациях. Во всех этих случаях возникает опасность развития вторичных и рикошетных тромбозов.
В связи с этим динамический контроль над уровнем антитромбина III и гепаринорезистентностью плазмы приобретает большое клиническое значение как для оценки степени тромбогенной опасности, так и для своевременной коррекции дефицита этого антикоагулянта трансфузиями свежезамороженной плазмы крови, концентратами антитромбина III, удалением из крови белков острой фазы (плазмаферез).
Протеин С – синтезируемый гепатоцитами К ‑витаминозависимый профермент, активирующийся тромбином (а также трипсином и ядом гадюки Рассела), после чего он приобретает способность расщеплять и инактивировать основные неферментные ускорители процесса свертывания – факторы VIII и V.
Дефицит протеина С имеет значение в клинике. Описана наследственная его форма, при которой у больных с детского или юношеского возраста возникали рецидивирующие тромбозы. Глубокое вторичное угнетение протеина С (вплоть до почти полного исчезновения из крови) наблюдается при остром ДВС‑синдроме (быстрый клиренс активированного тромбином белка из плазмы), респираторном дистресс‑синдроме, тяжелых поражениях печени; менее значительное – в послеоперационном периоде.
Определяются протеин С и все взаимодействующие с ним белки иммунологически с помощью соответствующих специфических антисывороток.
Альфа 2‑макроглобулин – белок, обладающий способностью связывать активированные компоненты свертывающей системы крови и фибринолиза, выключать их из взаимодействия с другими факторами. Генетически обусловленный дефицит этого белка сам по себе не ведет к развитию тромбозов, но в совокупности с другими нарушениями может иметь патогенное значение.
Вторичные физиологические антикоагулянты образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза в результате дальнейших ферментных изменений ряда факторов свертывания, в силу чего они после начальной активации утрачивают способность участвовать в свертывании крови и нередко, наоборот, приобретают свойства антикоагулянтов. Образующийся при свертывании фибрин адсорбирует и инактивирует большие количества тромбина, то есть является как фактором свертывания, так и антикоагулянтом (антитромбин I). Продукты ферментного расщепления фибриногена/фибрина плазмином (фибринолизином) ингибируют как агрегацию тромбоцитов, так и образование фибрина.
Патологические антикоагулянты отсутствуют в крови в нормальных условиях, но могут появляться (нередко в значительном количестве) при различных иммунных нарушениях, реже – без видимой причины. К ним относятся антитела к факторам свертывания крови, чаще всего к VIII и V (обычно появляются при гемофилии, после родов и массивных гемотрансфузий), иммунные комплексы – волчаночный антикоагулянт, нарушающий начальные этапы свертывания, антитромбин V, нередко выявляющийся при ревматоидном артрите и других заболеваниях.
Фибринолитическая система
Ферментная система, вызывающая асимметричное расщепление фибрина (фибриногена) на все более и более мелкие фрагменты, носит название фибринолитической, или плазминовой. Главным компонентом этой системы является фермент плазмин (фибринолизин), содержащийся в плазме крови в виде профермента (плазминогена) в количестве около 0,2 г/л. Активный плазмин быстро блокируется антиплазминами и выводится из кровотока. Вследствие этого после введения стрептокиназы или урокиназы уровень плазминогена в крови очень быстро и сильно снижается (при больших терапевтических дозах – почти до нуля), а затем, если прекращена дальнейшая его активация, в течение 18–28 ч восстанавливается. Эта способность активаторов плазминогена быстро истощать запасы указанного профермента должна учитываться при лечении тромбозов.
Активация фибринолиза в организме, как и активация свертывания крови, может осуществляться как по внешнему, так и по внутреннему механизму.
Внутренний механизм может запускаться теми же факторами, что и свертывание крови, то есть комплексом XIIа или XIII с калликреином и высокомолекулярным кининогеном. Внешняя активация фибринолиза осуществляется в основном синтезируемым в эндотелии сосудов так называемым белковым активатором тканевого типа. Интенсивный выброс его происходит при всех видах закупорки сосудов, в том числе и при сжатии сосудов манжетой (на этом основана манжеточная проба), при различных физических нагрузках, под влиянием вазоактивных веществ и лекарственных средств – никотиновой кислоты, адреналина и норадреналина, аналогов вазопрессина. Мощные активаторы плазминогена содержатся также в клетках крови – эритроцитах, тромбоцитах, лейкоцитах. Кроме того, гранулоциты и макрофаги могут секретировать внутриклеточные киназы, которые сами по себе, то есть без участия плазмина, расщепляют фибрин.
Активаторы плазминогена содержатся также в различных тканях, секретах и экскретах – моче, молоке, желчи, слюне. Большинство из этих активаторов идентичны сосудистому эндотелиальному. Очень большое количество активатора продуцируют и клетки некоторых опухолей (меланома).
Урокиназа, образующаяся в почках и в основной массе выделяющаяся с мочой, отличается от других активаторов. В кровь она попадает в небольшом количестве, поэтому урокиназная активация составляет лишь около 15 % от общей фибринолитической активности плазмы. Урокиназа широко используется в качестве лечебного препарата при необходимости растворения тромбов.
Из чужеродных активаторов фибринолиза в терапии тромбоэмболии чаще всего применяют различные виды стрептокиназы, реже – активаторы фибринолиза из других бактерий и грибов.
Фибринолиз ингибируется антиплазминами, из которых наиболее важен относящийся к α2‑глобулинам быстродействующий антиплазмин, содержащийся в плазме в количестве 0,07 г/л и способный нейтрализовать около 2/3 всего плазмина, образующегося при полной активации плазминогена крови. Не менее важную роль играет быстродействующий антиактиватор, ингибирующий активатор фибринолиза тканевого типа (эндотелиальный активатор плазминогена).
Плазминовая система адаптирована к лизису фибрина в тромбах и возникает лишь при очень сильной ее активности (например, при внутривенном введении стрептокиназы или урокиназы). Активный плазмин вызывает последовательное асимметричное расщепление фибриногена/ фибрина. Вначале от его цепей отщепляются низкомолекулярные фрагменты, затем – крупномолекулярные. В норме содержание в сыворотке ПДФ (продуктов деградации фибриногена/фибрина) составляет менее 0,05 г/л.
Повышенное содержание в крови ПДФ свидетельствует о происходящем в ней активном фибринолизе. Первичное повышение фибринолитической активности (без предшествующего свертывания крови) – крайне редкое явление. Оно зарегистрировано в единичных случаях наследственного дефицита α2‑антиплазмина, а из приобретенных форм – при меланоме, вырабатывающей большое количество активатора плазминогена тканевого типа. Предполагается также возможность активации фибринолиза без предварительного свертывания при тяжелых поражениях печени вследствие снижения синтеза в ней α2‑антиплазмина. Однако, поскольку при таких поражениях развивается, как правило, ДВС‑синдром, указанную активацию фибринолиза следует связывать с предварительным свертыванием крови.
В подавляющем же большинстве клинических ситуаций фибринолиз вторичен и связан либо с ДВС‑синдромом, либо с массивными тромбоэмболиями, а также с интенсивной локальной гемокоагуляцией в органах или ангиомах, поэтому повышение уровня ПДФ расценивается как показатель внутрисосудистой гемокоагуляции и вторичной активации фибринолиза.
Повышение уровня ПДФ в сочетании со снижением содержания в плазме крови плазминогена и его активатора – закономерные признаки интенсивного внутрисосудистого свертывания крови. Антиплазминовая активность при этом может как повышаться, так и оставаться нормальной или умеренно снижаться.
Вторым проявлением внутрисосудистого свертывания крови является циркуляция в кровотоке комплекса плазмин – антиплазмин (как и комплекса тромбин – антитромбин). Образование таких комплексов ингибиторов с активированными ферментами сопровождается появлением новых антигенных маркеров, которые отсутствуют по отдельности в ферментах (плазмина, тромбина) и их ингибиторах. Выявление этих неоантигенов используется в диагностике ДВС‑синдрома и других видов внутрисосудистого свертывания крови.
Продукты, образующиеся в результате фибринолиза, биологически активны и оказывают влияние на проницаемость и тонус кровеносных сосудов, свойства эндотелия, ингибируют агрегацию тромбоцитов и самосборку мономеров фибрина (то есть действуют как антиагреганты и антикоагулянты), тормозят фибринолиз, оказывают активирующее влияние на систему мононуклеарных фагоцитов, поглощаются этой системой и блокируют ее, взаимодействуют с системой комплемента.
При исследовании системы гемостаза нужно учитывать следующее:
1) исследования многих параметров должны выполняться в очень короткий срок – в течение первого часа после извлечения крови из вены;
2) нарушения в системе гемостаза часто требуют экспресс‑диагностики;
3) при перевозке, встряхивании крови и гемолизе результаты
