аденозинмонофосфата, который, в свою очередь, через ряд реакций приводит к активации
фосфорилазы и гликогенолизу.
Механизм пермиссивного действия кортизола может реализоваться на разных уровнях в
зависимости от характера стимулируемой обменной реакции и вида клеток. Он не влияет на
связывание адреналина с его рецепторами на лейкоцитах, в том числе и на лимфоцитах, так как
не обнаружено различий в их связывающей способности у больных бронхиальной астмой по
сравнению со здоровыми. Однако число β-адренорецепторов на клетках тканей дыхательных
путей и лейкоцитах этих больных оказывалось сниженным. Лечение глюкокортикоидами
увеличивало экспрессию этих рецепторов. В определенных случаях кортизол в физиологических
концентрациях оказывает непосредственное активирующее влияние на аденилатциклазу, что
ведет к увеличению концентрации цАМФ. В других случаях при нормальной или повышенной под
влиянием катехоламинов концентрации цАМФ в отсутствие глюкокортикоидов оказывались
блокированными последующие звенья процесса. В подобных случаях находили блокаду одной из
стадий активации фосфорилазы в связи с недостаточной мобилизацией ионов кальция.
Увеличение концентрации этих ионов или добавление глюкокортикоидов восстанавливало ход
процесса.
Нарушение метаболизма гормонов
При гепатитах и циррозах печени метаболизм гормонов угнетается. Замедление
метаболизма кортизола приводит к задержке его в организме. Это включает механизм
обратной связи и угнетает функцию коры надпочечников, что приводит к некоторой их
атрофии (рис. 20-7). Снижение инактивации эстрадиола в печени у мужчин вызывает
включение механизма обратной связи, в результате чего угнетается образование
гонадотропных гормонов в гипофизе и как следствие снижается функция тестикул,
развивается импотенция. Одновременно при циррозах печени тестостерон легче
превращается в эстрогены.
Таким образом, причины и механизмы нарушения функции желез внутренней секреции
многообразны. Они могут действовать
Рис. 20-7.
Регуляция образования кортизола в норме (А) и при гепатитах и циррозах (Б). Угнетение
метаболизма кортизола в печени по механизму обратной связи тормозит его образование в
надпочечниках. АКТГ - адренокортикотропный гормон
как изолированно, так и в различных комбинациях, приводя к сложному переплетению
обменных функциональных и структурных нарушений.
20.1.4. Роль аутоаллергических (аутоиммунных) механизмов в развитии
эндокринных нарушений
Все больше появляется данных о том, что наиболее частым механизмом нарушения
функции эндокринной системы является образование аутоантител к различным ее
компонентам. Эти аутоантитела гетерогенны по своему составу и свойствам и действуют
на различных участках эндокринной регуляции. Описана группа аутоантител,
повреждающих клетки желез внутренней секреции и приводящих к развитию
недостаточности той или иной железы. Так, известны аутоиммунные формы
недостаточности щитовидной, паращитовидных, надпочечных желез. Аналогичным образом
развивается инсулинозависимая (1 тип) форма сахарного диабета.
Наиболее ярко аутоаллергический механизм повреждения выявляется при тиреоидите
Хасимото. Это заболевание щитовидной железы было описано Хасимото в 1912 г. Оно
встречается преимущественно у женщин в возрасте за 50 лет и сопровождается
снижением функции железы - гипотиреоидизмом и увеличением ее объема, т.е. развитием
зоба. Строение железы резко изменено. Она инфильтрирована главным образом
лимфоцитами, поэтому
это заболевание иногда называют лимфоидным зобом. Инфильтрация носит диффузный
и очаговый характер. Количество фолликулов постепенно уменьшается, и они заменяются
соединительной тканью. Это приводит к постепенному снижению функции железы,
иногда вплоть до развития микседемы. В железе имеется как минимум три антигена
(естественные или изолированные). Они находятся в тиреоглобулине, в коллоиде
фолликулярного эпителия. Аутоантитела могут образовываться ко всем трем антигенам.
Одновременно в повреждении участвует и аллергическая реакция замедленного типа.
Инсулинозависимый тип сахарного диабета часто сочетается с образованием аутоантител
к островкам. Состав этих аутоантител различен. Можно обнаружить антитела к α- и β-
клеткам, причем они могут быть направлены к рецепторам для глюкозы, к участкам
мембраны, ответственным за Са2+-опосредованный экзоцитоз глюкагона и/или инсулина.
Это создает различные сочетания в нарушениях образования глюкагона и инсулина, что
находит свое отражение в разнообразии клинических проявлений диабета.
Действие другой группы аутоантител направлено против полипептидных гормонов.
Наибольшее внимание привлекает третья группа аутоантител, действие которых
направлено на рецепторы для гормонов на различных клетках-мишенях. Эти
аутоантитела получили название антирецепторных. Рецептор представляет собой
обычно сложный белок, состоящий из нескольких субъединиц, и выполняет, как правило, две функции: а) узнавания, в которой рецептор специфически связывает химический
сигнал (гормон, медиатор, токсин, вирус), и б) передачи, в которой взаимодействие
химического сигнала с рецептором трансформируется в определенный биохимический
процесс. Антирецепторные антитела могут быть направлены к различным частям
рецептора. Поэтому возможны различные последствия связывания аутоантител с
рецепторами. Установлены следующие варианты:
1. Антитела блокируют место узнавания на рецепторе, поэтому естественный или
экзогенный гормон полностью или частично связаться с ним не может. Развивается
клиника недостаточности данной железы, хотя гормон в крови есть. Выявляется
резистентность к экзогенному гормону.
2. Антитела связываются с активным местом рецептора. Возникает имитация действия
гормона, развивается клиника гиперфунк-
ции данной железы. По механизму обратной связи образование естественного гормона
снижается.
3. Образование комплекса «антитело + рецептор» в зависимости от вида антител может
приводить к активации комплемента и повреждению рецепторов.
4. Образовавшиеся комплексы «антитело + рецептор» собираются в одном месте на
поверхности клетки (кэппинг - образование шапки), после чего в этом месте происходит
впячивание части мембраны внутрь клетки с образованием фагосомы, где происходит
деградация комплексов. Взамен утраченных рецепторов клетка образует новые. При
хроническом течении процесса может происходить истощение воспроизводящей функции
клетки, и на ее поверхности уменьшается число рецепторов к данному гормону.
Процесс поглощения, деградации и воспроизведения рецепторов происходит и в норме.
Так поглощаются и разрушаются гормонрецепторные комплексы. От избытка гормона
клетка защищается, уменьшая образование рецепторов. Этот механизм, в частности, лежит в основе снижения чувствительности клеток-мишеней к инсулину у людей,
употребляющих избыточное количество пищи. Последнее ведет к усилению образования
инсулина. В ответ на избыток инсулина клетки-мишени снижают число рецепторов.
Развивается один из видов инсулинорезистентности, который хорошо лечится
ограничением приема пищи.
Характер функциональных нарушений будет определяться свойствами образовавшихся
аутоантител и их соотношением. Чаще идет образование аутоантител одновременно к различным
субъединицам рецептора. Так, например, при диффузном токсическом зобе (базедова болезнь, Гревса болезнь) примерно у 95% нелеченых больных выявляются аутоантитела к рецептору для
ТТГ. Они получили разные названия (длительно действующий стимулятор - LATS; протектор
длительно действующего стимулятора - LATS-P; тиреоидстимулирующие антитела - ТSАb; тиреотропинсвязывающий ингибитор ТSI и др.).
Более детальные исследования показали, что одни из них направлены к
гликопротеиновой субъединице (место узнавания сигнала), другие - к ганглиозидной
субъединице (функция передачи сигнала). Все они в той или иной степени блокируют
связывание ТТГ, но при этом одни стимулируют образование цАМФ, синтез и
освобождение Т3 и Т4, а другие - рост тиреоидных клеток без влияния на образование
цАМФ. Отсюда первые приводят к раз-
витию клиники гипертиреоидизма, а вторые - к развитию зоба с небольшим увеличением
