механизм лечебного действия кортизола: А - регуляторные механизмы в норме; Б -
адреногенитальный синдром; В - патогенетическая терапия кортизолом (по Гоффу); АКТГ
- адренокортикотропный гормон
Рис. 20-5.
Участки блокады биосинтеза тиреоидных гормонов. МИТ - монойодтирозин, ДИТ -
дийодтирозин
также является сложным многозвеньевым процессом. В общих чертах он представлен на
рис. 20-5 и состоит из следующих основных процессов: 1) захват йода железой и
окисление его пероксидазой в молекулярный йод или йодит; 2) йодирование тирозина
тирозинйодиназой с образованием монойодтирозина (МИТ) и дийодтирозина (ДИТ);
тирозин, как и МИТ и ДИТ, находится в составе тиреоглобулина; 3) конденсация молекул
МИТ и ДИТ с образованием трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4); 4) образование
свободных МИТ и ДИТ и их дегалогенизация; выделяющийся при этом йод снова идет на
йодирование тирозина. В связи с дефектами соответствующих ферментов каждый из указанных
этапов может блокироваться.
Установлена возможность блокады йодзахватывающей системы (I). Для этого случая
характерна неспособность железы поглощать J131 при соответствующем исследовании.
Исправление этого дефекта достигается введением в организм небольших доз йодистого
калия, который в связи с повышением его концентрации в крови, в силу диффузии
проникает в щитовидную железу и, таким образом, компенсирует дефект
йодзахватывающей системы. II - блокада йодирования тирозина. Поглощенный йод
сохраняется в железе в неорганической форме и не включается в тирозин. Этот дефект на
данном этапе компенсируется введением готовых тиреоидных гормонов. III - дефект
конденсации йодтирозинов. Характеризуется
накоплением промежуточных продуктов - МИТ и ДИТ и следовыми количествами Т3 и Т4.
Компенсация дефекта проводится также введением гормонов. IV - дефект йодтирозин-
дегалогеназы. Он характеризуется угнетением дегалогенизации МИТ и ДИТ. Эти
продукты накапливаются, выделяются в кровь и выводятся из организма. Организм теряет
йод, развивается йодная недостаточность. Компенсация дефекта может быть обеспечена
введением в организм йодистого калия.
Каждый из указанных дефектов приводит к недостаточному образованию тиреоидных
гормонов. В результате возникает гипофункция щитовидной железы, сопровождаемая
развитием зоба (увеличением щитовидной железы) и кретинизма. Последнее объясняется
тем, что эти дефекты возникают еще до рождения или в детском возрасте.
20.1.3. Периферические (внежелезистые) механизмы нарушения активности
гормонов
Большую роль в развитии эндокринных и ряда других заболеваний играют периферические
механизмы, определяющие активность уже выделившихся в кровь гормонов. Эта активность
может изменяться либо в сторону ее повышения, либо снижения, что клинически проявляется
гиперили гипофункцией соответствующей железы.
Очевидно, все выделившиеся из желез гормоны связываются в крови с определенными
белками и циркулируют в двух формах - связанной и свободной. Из этих двух форм
связанный гормон биологически неактивен. Активностью обладает только свободная
форма гормона, которая и оказывает физиологическое действие в клетках-мишенях.
Известно связывание белками тироксина, инсулина, гормона роста, стероидных гормонов.
Так, например, в физиологических условиях в плазме крови кортизол и кортикостерон
связаны белками более чем на 90%, и лишь незначительное количество этих
кортикостероидов находится в свободном состоянии.
Общее количество циркулирующего тироксина в организме составляет: связанного - 1,0
мг; свободного - 0,001 мг при концентрации последнего в сыворотке крови 0,1 мкг/л.
Таким образом, концентрация свободной формы гормона очень незначительна по
отношению к связанной.
Механизм действия гормонов на уровне клеток-мишеней различен и сложен. В
соответствии с современными представлениями
все гормоны по механизму их действия на клетки-мишени можно разделить на две
группы. Одна группа гормонов управляет различными обменными процессами в клетке с
ее поверхности, как бы на расстоянии, поэтому данную группу можно назвать гормонами
«дистантного» (непрямого) действия. Сюда входят белковые и пептидные гормоны, факторы
роста, катехоламины, а также ряд других лигандов. Эти гормоны связываются на поверхности
клетки-мишени с соответствующим рецептором, что включает ряд биохимических процессов, приводящих к образованию вторичных посредников. Обычно это выражается в активации
ферментовэффекторов (аденилатциклаза, гуанилатциклаза, фосфолипаза С) и накоплении цАМФ, цГМФ или диацилглицерола и инозинтрифосфата. Вторичные посредники, в свою очередь, запускают последующую цепь процессов, важнейшими звеньями которых являются активация
протеинкиназ и фосфорилирование белковых субстратов. По такому механизму, в частности, катехоламины регулируют интенсивность гликогенолиза. Специфичность ответа клетки на тот или
иной гормон определяется специфичностью рецептора, который связывается только со своим
гормоном, а также природой специфических для клетки протеинкиназ и белковых субстратов.
Другая группа гормонов проникает в клетку, где оказывает свое действие. Эту группу
можно обозначить как группу гормонов «непосредственного» (прямого) действия.
Сюда входят андрогены, эстрогены, прогестины, кортикостероиды. Главным в действии
стероидных гормонов является активация или торможение того или иного гена, что
сопровождается усилением или угнетением образования соответствующего фермента.
Однако ряд эффектов осуществляется другими путями, не связанными с влиянием на
активность генов.
В механизме доставки стероида к генетическому локусу можно выделить три звена.
Первое звено - связывание поступившего в клетку гормона с белком, находящимся в
цитоплазме и выполняющим роль специфического рецептора для данного гормона.
Второе звено - модификация комплекса «стероид + рецепторный белок». Эта
модификация дает возможность осуществления третьего звена - проникновения стероида
в комплексе с рецепторами в ядро клетки и избирательного соединения со специфическим
участком хроматина.
Общий механизм влияния гормонов «непосредственного» действия можно
проиллюстрировать на примере глюкокортикоидов
Рис. 20-6.
Молекулярные механизмы действия глюкокортикостероидов (Г): ГР -
глюкокортикоидный рецептор; БТШ - белок теплового шока; Ко-акт. - коактиваторы; ПОЛ - полимераза; ГОЭ - гормонотвечающий элемент
(рис. 20-6). Гормон свободно проникает в клетку и связывается со специфическими рецепторными
белками цитоплазмы - глюкокортикоидными рецепторами (ГР). Очевидно, связывается
неметаболизированный гормон, поскольку из стероидно-белкового комплекса удается выделить
глюкокортикоид как таковой. Об этом свидетельствует и тот факт, что метаболиты кортизола не
вызывают эффектов кортизола и конкурентно не угнетают его действия. Рецепторные белки
обладают высоким сродством к стероиду, выраженной специфичностью и малой емкостью.
Поэтому данный вид связывания называют специфическим. В зависимости от вида клеток
количество рецепторов колеблется от 3000 до 5000 на одну клетку. Сравнение различных тканей
одного вида животных показало, что связывание глюкокортикоида различно в разных тканях. Так, растворимая фракция клеток тимуса связывала в 3 раза больше триамсинолона, чем такие же
фракции из коры головного мозга и тестикул.
Глюкокортикоидные рецепторы относятся к суперсемейству стероид/ядерных
регуляторных протеинов, которые функционируют как лигандактивируемые факторы
транскрипции. В цитоплаз-
ме ГР в несвязанном с гормоном состоянии представляют собой гетерогенные комплексы, состоящие из собственно рецептора и связанных с ним по крайней мере четырех белков
теплового шока (БТШ). Роль последних заключается в поддержании конформации ГР в
состоянии, подходящем для связывания гормона и предупреждения транслокации
несвязанного с гормоном ГР в ядро. После связывания ГР с гормоном он освобождается
из комплекса с белками теплового шока и перемещается в ядро. Здесь
глюкокортикоидрецепторный комплекс превращается в димер и связывается в
регуляторной части соответствующего гена с определенным участком ДНК, называемым
гормонотвечающим элементом (ГОЭ). ГР-димер регулирует транскрипцию этого гена,
вызывая либо активацию транскрипции, либо ее угнетение. При снижении уровня
